黃 葉，田向東，朱光宇，王榮田，3，譚冶彤，韓昶曉，陳漢東，丁天送

（1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京100029；2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院微創(chuàng)關(guān)節(jié)科，北京100029；3. 中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京100102）

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種以退行性病理改變?yōu)榛A(chǔ)的疾病，好發(fā)于中老年人群，40 歲以上KOA 的患病率為36.4%，隨年齡增加患病率增高［1-2］。近年來，如何保護(hù)膝關(guān)節(jié)和減緩膝關(guān)節(jié)病變的進(jìn)程是許多學(xué)者的研究重點(diǎn)，臨床上以改善癥狀，減輕疼痛和炎癥，矯正畸形，改善結(jié)構(gòu)，防止關(guān)節(jié)退化，維持關(guān)節(jié)功能為目的。階梯治療理念的提出為臨床治療KOA 提供安全、有效、可推廣的診療策略。輕度KOA 一般公認(rèn)的階梯化治療為最初采用基礎(chǔ)治療如運(yùn)動(dòng)療法、體重管理、物理治療等，經(jīng)治療后癥狀加重或效果欠佳，可進(jìn)階到藥物治療［3-5］。相對于傳統(tǒng)的全身藥物治療，關(guān)節(jié)內(nèi)藥物注射是一個(gè)有效的替代選擇。1951 年Hollander［6］首次采用皮質(zhì)類固醇關(guān)節(jié)腔注射治療KOA，并獲得良好效果。2018 版骨關(guān)節(jié)診療指南［7］推薦使用糖皮質(zhì)激素和玻璃酸鈉。關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素能迅速起到抗炎止痛消腫作用，但長期大劑量關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素類藥物可使關(guān)節(jié)退化，并引起嚴(yán)重不良反應(yīng)［8，9］。本研究比較不同劑量復(fù)方倍他米松關(guān)節(jié)腔注射治療輕度膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年9 月～2019 年12 月本院治療的輕度膝骨關(guān)節(jié)炎90 例（104 膝），按治療順序分為完全劑量組和小劑量組，每組45 例，其中完全劑量組男性20 例，女性25 例；年齡41～78 歲，平均（55.82±10.39）歲；病程3～18 個(gè)月，平均（7.47±4.23）個(gè)月；左 膝18 例，右 膝19 例，雙 膝8 例；K-L 分 級，0 級11例，Ⅰ級24 例，Ⅱ級10 例；體重指數(shù)（body mass index，BMI）（25.55±0.95）kg/m2。小劑量組男性23例，女性22 例；年齡40～77 歲，平均（56.27±10.67）歲；病程6～15 個(gè)月，平均（6.23±2.77）個(gè)月；左膝16例，右膝23 例，雙膝6 例；K-L 分級，0 級13 例，I 級21 例，Ⅱ級11 例；BMI（25.59±0.99）kg/m2。兩組患者性別、年齡、病程、發(fā)病部位、K-L 分級、BMI 等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入組和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科分會(huì)制定的《骨關(guān)節(jié)炎診療指南》（2018 版）［7］中KOA 的診斷標(biāo) 準(zhǔn)；（2）膝 關(guān) 節(jié)X 線Kellgren-Lawrence 分 級［10］（KL 分級）0-Ⅱ級；（3）年齡≥40 歲；（4）既往膝關(guān)節(jié)未進(jìn)行過手術(shù)或3 個(gè)月內(nèi)關(guān)節(jié)內(nèi)藥物治療；（5）患者簽署知情同意書，自愿受試。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）膝關(guān)節(jié)X線K-L 分級≥Ⅲ級；（2）膝關(guān)節(jié)周圍有感染或開放性損傷者；（3）嚴(yán)重凝血機(jī)制障礙或近期使用過抗凝劑；（4）哺乳期及妊娠期婦女；（5）患有嚴(yán)重的精神病或癲癇，不能配合試驗(yàn)。

1.3 治療方法

1.3.1 小劑量組 膝關(guān)節(jié)穿刺嚴(yán)格按照無菌原則操作。具體操作步驟如下：患者坐位，膝關(guān)節(jié)屈膝70°～90°，用2%碘酊及75%酒精在膝關(guān)節(jié)皮膚行常規(guī)消毒。術(shù)者戴無菌手套，鋪無菌洞巾，經(jīng)內(nèi)或外“膝眼”穿刺（選擇膝關(guān)節(jié)線壓痛明確點(diǎn)），針頭完全刺入出現(xiàn)“落空感”時(shí)，注入0.3 mL 復(fù)方倍他米松注射液（商品名得寶松/Diprospan，上海先靈葆雅制藥有限公司，國藥標(biāo)準(zhǔn)J20080062，規(guī)格為1 mL）：二丙酸倍他米松（以倍他米松計(jì)）5 mg 與倍他米松磷酸鈉（以倍他米松計(jì)）2 mg 及2 mL 玻璃酸鈉注射液（商品名施沛特，山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司，國藥標(biāo)準(zhǔn)H10960136，規(guī)格為2 mL：20 mg），針眼處用一次性輸液貼覆蓋。膝關(guān)節(jié)注射由同一位資深的骨科醫(yī)生進(jìn)行，每周注射1 次，3 次為1 個(gè)療程。1.3.2 完全劑量組 治療方法與小劑量組完全相同，不同之處在于關(guān)節(jié)腔注射1 mL 復(fù)方倍他米松注射液和2 mL 玻璃酸鈉注射液。1 周注藥1 次，3 次為1 個(gè)療程。

1.4 觀察項(xiàng)目和方法

分別于治療前及治療后3、6、12 周采用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）［11］評價(jià)疼痛緩解程度；采用Lysholm 膝關(guān)節(jié)評分［12］、美國西安大略與麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分（The Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index，WOMAC）［13］評價(jià)臨床療效。

VAS 評分：0 為無痛，1～3 為輕微疼痛，能忍受；4～6 為疼痛明顯，影響睡眠，尚能忍受；7～10 為劇烈疼痛，難以忍受。

Lysholm 膝關(guān)節(jié)評分：包括腫脹、疼痛、不穩(wěn)定、絞鎖、上樓、下蹲、跛行以及需要支持，滿分為100分，分值越高，膝關(guān)節(jié)功能越好。

WOMAC 評分：包括疼痛、僵硬、關(guān)節(jié)功能三大方面共24 個(gè)項(xiàng)目，滿分240 分，分值越高，膝關(guān)節(jié)疼痛、僵硬和關(guān)節(jié)功能越差。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，符合正態(tài)且方差齊，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t 檢驗(yàn)，Lysholm 評分、WOMAC 評分和VAS 評分的不同時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測量方差分析；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共80 例患者獲得隨訪，時(shí)間3～8 個(gè)月，平均（4.96±1.50）個(gè)月，共脫落10 例（11.11%），其中完全劑量組失訪2 例，中途退出2 例，治療療程不足1例；小劑量組失訪3 例，中途退出2 例。最終完全劑量組和小劑量組各40 例納入研究。兩組患者均未出現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

2.1 Lysholm 評分比較

兩組患者治療后3、6、12 周Lysholm 膝關(guān)節(jié)評分均較治療前顯著提高（P＜0.001）；治療后3、6、12周小劑量組Lysholm 評分與完全劑量組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 WOMAC 評分比較

兩組患者治療后3、6、12 周WOMAC 評分均較治療前顯著降低（P＜0.001）；治療后3、6、12 周小劑量組WOMAC 評分與完全劑量組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3 VAS 評分比較

兩組患者治療后3、6、12 周VAS 評分均較治療前有顯著降低（P＜0.001）；治療后3、6、12 周小劑量組VAS 評分與完全劑量組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表1 兩組輕度膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后Lysholm 評分比較（n=40，±s）Tab 1 Comparison of Lysholm scores before and after treatment between the two groups of patients with middle knee osteoarthritis（n=40，±s）

表1 兩組輕度膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后Lysholm 評分比較（n=40，±s）Tab 1 Comparison of Lysholm scores before and after treatment between the two groups of patients with middle knee osteoarthritis（n=40，±s）

注：與同組治療前比較，a1t= -23.130，P＜0.001；a2t= -35.445，P＜0.001；a3t= -26.530，P＜0.001；a4t= -22.710，P＜0.001；a5t=-34.636，P＜0.001；a6t= -25.067，P＜0.001。與完全劑量組相同時(shí)間點(diǎn)比較，b1F=0.903，P=0.345，b2F=0.046，P=0.831，b3F=0.074，P=0.787，b4F=0.138，P=0.712。

完全劑量組小劑量組項(xiàng)目治療前13.10±1.95 6.30±1.09 3.07±0.69 9.07±1.75 6.10±1.01 3.00±0.72 13.40±3.47 2.95±0.68 56.95±5.09治療后3 周18.90±1.15 7.53±1.18 3.78±0.86 11.95±1.43 7.38±0.95 3.70±0.72 21.20±2.21 3.45±0.75 77.88±2.15a1治療后6 周22.80±1.29 8.13±1.07 3.98±0.80 13.18±1.20 8.00±1.01 3.95±0.88 22.23±2.12 3.85±0.77 86.10±2.70a2治療后12 周20.08±1.00 7.80±1.07 3.60±0.78 12.30±1.47 7.28±1.01 3.85±0.66 21.80±2.36 3.68±0.69 80.35±2.19a3 F P F P疼痛腫脹跛行絞鎖感上樓下蹲不穩(wěn)定度支撐總分242.435 20.914 11.170 56.701 27.081 13.391 78.633 11.882 424.562 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000治療前12.75±2.11 6.05±1.08 2.98±0.73 7.93±1.99 5.73±1.04 3.03±0.70 14.48±3.19 3.08±0.76 55.85±5.68b1治療后3 周19.88±1.71 7.03±1.25 3.33±0.73 12.08±1.61 7.28±1.26 3.88±0.82 21.25±2.47 3.40±0.81 78.10±2.16a4b2治療后6 周22.55±1.52 7.88±0.99 4.08±0.69 13.30±1.07 8.03±0.97 4.25±0.71 22.78±2.02 3.95±0.75 86.78±2.55a5b3治療后12 周20.45±1.36 7.93±0.97 3.65±0.95 12.05±1.13 7.35±1.03 3.70±0.76 22.13±2.08 3.63±0.74 80.90±2.26a6b4 209.022 30.585 16.554 61.982 31.013 18.555 70.353 10.652 454.118 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

表2 兩組輕度膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后WOMAC 評分比較（n=40，±s）Tab 2 Comparison of WOMAC scores before and after treatment between the two groups of patients with middle knee osteoarthritis（n=40，±s）

表2 兩組輕度膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后WOMAC 評分比較（n=40，±s）Tab 2 Comparison of WOMAC scores before and after treatment between the two groups of patients with middle knee osteoarthritis（n=40，±s）

注：與同組治療前比較，a1t= 20.096，P＜0.001；a2t= 68.932，P＜0.001；a3t= 66.596，P＜0.001；a4t=41.907，P＜0.001；a5t=91.965，P＜0.001；a6t= 71.725，P＜0.001。與完全劑量組相同時(shí)間點(diǎn)比較，b1F=9.822，P=0.414；b2F=35.221，P=0.101；b3F=0.532，P=0.06；b4F=2.799，P=0.315。

完全劑量組小劑量組項(xiàng)目治療前18.48±1.80 7.13±1.07 48.88±0.88 74.48±2.30 F P F P疼痛僵硬關(guān)節(jié)功能總分治療后3 周11.55±2.10 5.75±1.06 44.68±1.82 61.95±3.34a1治療后6 周6.63±1.13 4.03±0.83 29.28±1.57 39.93±2.24a2治療后12 周7.60±1.10 6.60±1.39 31.15±1.05 45.35±2.08a3 441.613 64.844 12.589 909.625 0.000 0.000 0.000 0.000治療前15.93±1.56 7.23±1.10 51.68±1.00 74.83±1.41b1治療后3 周11.00±1.85 5.73±1.04 44.28±1.41 61.00±1.38a4b2治療后6 周5.80±0.99 5.38±1.08 27.90±0.93 39.03±1.98a5b3治療后12 周8.63±1.41 6.08±1.00 31.05±0.88 45.76±1.66a6b4 335.573 19.356 11.118 687.998 0.000 0.000 0.000 0.000

表3 兩組輕度膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后VAS 評分比較（n=40，±s）Tab 3 Comparison of VAS scores before and after treatment between the two groups of patients with middle knee osteoarthritis（n=40，±s）

表3 兩組輕度膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后VAS 評分比較（n=40，±s）Tab 3 Comparison of VAS scores before and after treatment between the two groups of patients with middle knee osteoarthritis（n=40，±s）

注：與同組治療前比較，a1t=20.632，P＜0.001；a2t=26.206，P＜0.001；a3t=26.465，P＜0.001；a4t=19.503,P＜0.001；a5t=29.328,P＜0.001；a6t=23.729,P＜0.001。

組別完全劑量組小劑量組F P治療前7.58±1.39 7.63±1.46-0.157 0.641治療后3 周2.30±0.88a1 2.23±0.89a4 0.378 0.854治療后6 周0.83±0.78a2 0.78±0.73a5 0.295 0.649治療后12 周1.28±0.82a3 1.05±0.85a6 1.211 0.764 251.347 308.495 0.000 0.000 t P

3 討論

3.1 復(fù)方倍他米松治療KOA 的療效分析

關(guān)節(jié)內(nèi)藥物注射是一種微創(chuàng)小手術(shù)，可以在門診輕松進(jìn)行，已廣泛運(yùn)用于臨床。國外文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)節(jié)腔注射糖皮質(zhì)激素短期內(nèi)可使KOA 患者的疼痛得到改善，并能提高膝關(guān)節(jié)功能［14，15］。復(fù)方倍他米松是一種糖皮質(zhì)類激素，主要成分為可溶性倍他米松酯與微溶性倍他米松酯，可阻礙滑膜組織增生，抑制炎癥細(xì)胞生長，此外能抑制金屬蛋白酶的合成，促進(jìn)軟骨修復(fù)［16，17］?？扇苄员端姿闪姿徕c能被快速吸收而起到鎮(zhèn)痛消炎的效果，迅速減輕患者癥狀，而微溶性的二丙酸倍他米松在關(guān)節(jié)腔內(nèi)可長時(shí)間發(fā)揮作用，減少治療次數(shù)，避免多次關(guān)節(jié)穿刺引發(fā)傷口感染。國內(nèi)周乙雄等［18］認(rèn)為關(guān)節(jié)內(nèi)注射復(fù)方倍他米松注射液能緩解KOA 患者的疼痛、僵硬癥狀，起效快，安全性高。本研究比較兩組患者治療前后VAS 評分、Lysholm 膝關(guān)節(jié)評分和WOMAC 評分得到相似的結(jié)果，在治療后3、6、12周兩組患者VAS 評分、WOMAC 評分顯著下降，Lysholm 膝關(guān)節(jié)評分顯著升高，表明關(guān)節(jié)腔注射復(fù)方倍他米松能緩解膝關(guān)節(jié)疼痛，改善關(guān)節(jié)功能。

3.2 關(guān)節(jié)腔注射糖皮質(zhì)激素的劑量選擇

既往研究表明［19］關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素是一種有效、相對安全的治療方法，但反復(fù)注射后會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨退化和骨質(zhì)疏松。復(fù)方倍他米松在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生有益影響，但大劑量反復(fù)使用，則抑制軟骨蛋白聚糖的合成，阻礙了軟骨修復(fù)過程，其強(qiáng)止痛作用可使疼痛感消失，加重軟骨損傷［20］。Farkas 等［21］通過對培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞注射3.5 mg 倍他米松發(fā)現(xiàn)24 h 后倍他米松具有顯著的軟骨毒性。Jason 等［22］研究發(fā)現(xiàn)單劑量注射倍他米松（5 mg）后會(huì)表現(xiàn)出顯著的軟骨毒性。文獻(xiàn)報(bào)道，糖皮質(zhì)激素在動(dòng)物體內(nèi)的有益作用發(fā)生在低劑量（通常小于2～3 mg 或體內(nèi)累積總劑量8～12 mg），能觀察到細(xì)胞生長并從損傷中恢復(fù)［23］。臨床上局部激素注射治療還廣泛用于腰椎間盤突出癥［24］、肩周炎［25］等疾病。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的VAS 評分、Lyshlom 評分和WOMAC 評分比較無明顯差異，表明使用小劑量復(fù)方倍他米松在關(guān)節(jié)腔注射治療輕度膝骨關(guān)節(jié)炎也能達(dá)到良好的效果。筆者認(rèn)為在關(guān)節(jié)腔內(nèi)使用激素藥物時(shí)，在確保能達(dá)到治療效果的同時(shí)，可以減少激素劑量，通過縮小KOA 病變部位的范圍，將藥物直接送到關(guān)節(jié)腔，降低給藥劑量，使少量藥物也能發(fā)揮治療效果，減少了藥物對全身的不良影響。

3.3 本研究的意義與不足

本研究結(jié)果顯示關(guān)節(jié)腔注射復(fù)方倍他米松能減輕膝關(guān)節(jié)疼痛，改善其功能，且在隨訪患者中未出現(xiàn)過敏、發(fā)熱、肌肉乏力、骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)內(nèi)感染、關(guān)節(jié)不穩(wěn)等不良反應(yīng)，說明復(fù)方倍他米松關(guān)節(jié)腔注射安全、有效。本研究結(jié)果表明在減少復(fù)方倍他米松的劑量后也能達(dá)到與完全劑量的治療效果，保證相同療效的同時(shí)減少倍他米松的劑量，可減少不良反應(yīng)的發(fā)生，提高藥物的安全性。本研究為局部激素治療應(yīng)用時(shí)安全有效減少激素用藥劑量提供了一個(gè)新思路。

本研究存在以下不足：（1）臨床病例數(shù)量較少，隨訪時(shí)間較短，進(jìn)一步研究需要更多的臨床樣本量及長期的隨訪；（2）目前國內(nèi)外對關(guān)節(jié)腔注射糖皮質(zhì)激素的用藥劑量報(bào)道較少，還需進(jìn)一步探索其合理用藥劑量；（3）本研究未設(shè)置單獨(dú)用藥組，對能否單獨(dú)給藥尚須進(jìn)一步研究。