林穎 李薇 譚沛 王朝霞 丁忠家 梁鵬飛 王淑娟 董晨 查定軍

空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（陜西 710032）

CHARGE綜合征又被稱為Hall-Hittner綜合征，由Hall[1]和Hittner[2]于1979年首次描述，屬于先天性多器官畸形綜合征。Pagon等于1981年以該疾病主要臨床表現(xiàn)的英文首字母縮寫定義了CHARGE綜合征，包括：眼畸形、心臟畸形、后鼻孔閉鎖、生長發(fā)育遲滯、生殖器發(fā)育不全、耳畸形及聽力障礙[3]。該病主要依據(jù)臨床癥狀診斷，其臨床表型譜不斷完善，診斷標準幾經補充完善，國外均有超過100例的CHARGE綜合征大樣本報道，新生兒中發(fā)病率據(jù)估計為0.54～1.17/10 000[4-6]?；颊叱霈F(xiàn)耳聾的比例達87.5%（14/16）[7]；但由于該病臨床表型異質性強、病情輕重程度不等的特點，漏診誤診十分常見，國內臨床罕見病例報道。本文總結了6例CHARGE綜合征患者臨床表現(xiàn)、聽力學表現(xiàn)和顳骨影像學表現(xiàn)，并對相關文獻進行回顧。

1 資料與方法

選擇2018年1月～2019年1月就診于西京醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科被臨床以聽力下降為主要癥狀入院的患者，均接受完整的聽力測試、影像學檢查（顳骨CT薄層0.6～1mm掃描及三維重建，內耳軸位MRI及內聽道斜矢位MRI）、基因檢測、心臟超聲、血常規(guī)等化驗檢查，僅一例患者接受了性激素檢測。

CL Hale于2016年所提出的診斷標準為依據(jù)，符合兩條以上主要標準和任意一個次要標準[8]。主要標準為：①眼組織病變；②后鼻孔閉鎖或腭裂；③異常外耳、中耳或內耳，包括半規(guī)管發(fā)育不良；④病理性CHD7基因突變。次要標準為：①心臟或食管畸形；②吞咽障礙/喂養(yǎng)困難；③結構性腦畸形；④顱神經功能低下（包括耳聾）；⑤下丘腦-垂體功能異常（生長激素和促性腺激素不足）和性腺畸形；⑥發(fā)育遲緩/智力低下/自閉癥；⑦腎畸形骨骼肢體畸形。

2 結果

6例患者中男3例、女3例,年齡1歲2月～16歲,中位年齡9.8歲。患者均因耳聾就診，出生后行走平衡發(fā)育障礙，獨立行走的年齡明顯遲滯，基因檢測證實CHD7基因病理性突變。上述患者合并其他系統(tǒng)發(fā)育畸形：先天性心臟病5例、眼部脈絡膜缺損或視神經發(fā)育不良4例、后鼻孔閉鎖1例、多指畸形1例。患者一般情況、個人及家族史、基因突變類型見表1。

表1 患者一般情況、個人及家族史、基因突變類型Fig.1 Patient demographics,medical history,family history and gene mutation

所有患者的耳科表現(xiàn)見表2。12側耳中，耳廓結構或形態(tài)畸形比例為58.3%（7/12），半規(guī)管及前庭發(fā)育不良比例為100%（12/12）、耳蝸畸形（耳蝸分隔不全2型，即Mondini畸形)比例為83.3%（10/12）、聽神經發(fā)育不良比例為83.3%（10/12）、聽骨鏈畸形比例為58.3%（7/12）、分泌性中耳炎比例為50%（6/12）、異常乳突導靜脈50%(6/12)。患者1接受CT的聽骨鏈容積重建檢查發(fā)現(xiàn)雙側砧鐙骨畸形造成的傳導性耳聾，接受了單側鼓室成型術[7]，患者5因較為嚴重的心臟疾病暫時未能接受人工耳蝸植入手術。其余4例極重度耳聾患者接受人工耳蝸植入手術。典型患者3的耳部照片及顳骨影像圖片見圖1。

表2 患者耳科臨床特征及影像學結果Fig.2 Clinical Feature and radiologic findings in the temporal bone of patients

圖1 患者3的右耳部照片及顳骨影像,包括右側杯狀耳(A.)、內聽道斜矢狀位MRI提示聽神經發(fā)育不良（B.白色箭頭）、顳骨軸位CT顯示前庭和半規(guī)管發(fā)育不良（C.黑色箭頭）、乳突氣化不良及分泌性中耳炎（D.白色三角）、耳蝸頂轉和中轉融合（D.耳蝸分隔不全2型即Mondini畸形，黑色空心箭頭）、擴大的左側乳突導靜脈（E.白色空五角星）Fig.1 Images of Patient 3 showed right cup ear(A).Oblique sagittal MRI of right internal auditory canal showed auditory nerve deficiency(B,white arrow).Axial temporal bone CT image of the right temporal bone demonstrated vestibular dysplasia(C,black arrow),merged apical turn and middle turn of cochlea(D,cochlear incomplete partition Type II or Mondini abnormaly,black hollow arrow),poor s mastoid and otitis media(D,white triangle)and a prominent left transmastoid emissary vein(E,white hollow star）

3 討論

3.1 診斷標準

2005年Verlos提出的CHARGE綜合征診斷標準將患者臨床表型分為主要標準和次要標準，二者結合判定患者為典型/不典型/可能的類型[9]。盡管臨床表型不斷被完善，但依據(jù)臨床癥狀體征診斷仍存在漏診。2004年CHARGE綜合征被證實與CHD7基因突變有關[10]，該病的CDH7基因突變率為 90% 以上[8]；另 有 SEMA3E[11]及 KMT2D[12]基因突變相關的個案報道?；驒z測技術一方面幫助醫(yī)生認識到該基因相關的更多臨床表型，另一方面也有助于不典型癥狀的病例被確診。國外均有超過100例的CHARGE綜合征大樣本報道，估計的新生兒中發(fā)病率為0.54～1.17/10 000[4-6]。2016年Hale等提出將病理性CHD7基因突變納入CHARGE綜合征主要的判定標準，旨在提高臨床診斷率[8]。本研究中6例患者均有病理性CHD7基因突變,類型包括剪切、錯義、無義和移碼突變。回顧1993年至今，我國學者中英文獻共報道了18例散發(fā)患者，13例患者接受基因檢測的患者中病理性CHD7基因突變12例[7,13]。但是，CHD7基因突變也可以表現(xiàn)為Kallmann綜合征等其他表型。2019年Chen等報道了12例患者的病理性CHD7基因突變陽性，但是完全不符合CHARGE綜合征診斷標準[13]。因此，僅憑CHD7基因突變不足以診斷CHARGE綜合征。臨床醫(yī)生及早識別特異體征的患者，輔以基因診斷技術，二者結合才有助于提高CHARGE綜合征的診斷率。

3.2 耳畸形

CHARGE綜合征患者的表型中，耳聾、耳畸形是最主要的表現(xiàn)。2005年Verloes的診斷標準中，患者的主要表型僅包括眼組織病變、后鼻孔閉鎖、半規(guī)管發(fā)育不良[9]；但隨著臨床研究不斷深入，分析發(fā)現(xiàn)耳聾、耳畸形的比例高達90～100%，遠超眼、鼻病變[14]。因此2016年Hale等將耳畸形全部納入主要標準[8]。

3.2.1 外耳畸形

患者的外耳畸形表現(xiàn)為耳廓形態(tài)或結構畸形，呈現(xiàn)杯狀耳、猿耳畸形等，附耳、小耳畸形也有報道。1986年Davenport等分析CHARGE綜合征患者的外耳畸形，包括耳廓的短、寬、對耳輪內褶皺、杯形及三角耳，此外還有螺旋褶皺樣剪斷、耳輪/耳屏的反向連接等[15]。16例中國CHARGE綜合征患者的外耳畸形比例為93.8%[7]。Legendre等的大樣本分析發(fā)現(xiàn)雙側和不對稱的外耳畸形比例為87%，病理性CHD7突變患者中外耳畸形比例為86%[14]。

3.2.2 中耳畸形

患者最常見的中耳畸形是聽骨鏈畸形，比例約為80%[16]。我們的研究中3例患者行聽骨鏈三維重建檢查，聽骨鏈的發(fā)育畸形主要為鐙骨畸形，而在軸位顳骨CT中則漏診該信息。Vesseur等研究42例患者的顳骨CT發(fā)現(xiàn)50%(42/84)的鐙骨異常、32%(27/82)正常，而15%(13/84)難以判定，反映了軸位薄層顳骨CT在分析聽骨鏈超精細結構時的局限性。另外，Amin等系統(tǒng)回顧接受人工耳蝸植入CHARGE患者的文獻，合并中耳畸形的比例依次為聽骨鏈畸形79.5%(12/34)、卵圓窗畸形63%(70/88)、圓窗畸形 47.5%(29/46)、中耳炎 35.3%(19/40)、不典型的乙狀竇位置15%(3/20)[2]。但除此以外，面神經的走形異常和顳骨異常乳突導靜脈也見于文獻報道[17]。70%的患者有面神經走形異常[16]，特別是迷路段。耳科醫(yī)生面對無論可疑或確診CHARGE綜合征的患者，術前應考慮到合并中耳畸形的可能性，盡可能充分評估患者顳骨解剖結構，避免術中并發(fā)癥的發(fā)生。

3.2.3 內耳畸形

本研究中依據(jù)顳骨影像學檢查發(fā)現(xiàn)的內耳畸形比例較高，其中半規(guī)管發(fā)育不良及前庭器官異常是文獻報道CHARGE綜合征患者最常見的結構畸形[18]。Amin等系統(tǒng)回顧接受人工耳蝸植入CHARGE患者，94.1%合并半規(guī)管發(fā)育不良[2]。Legendre等對119例大樣本回顧分析表明半規(guī)管發(fā)育不良/未發(fā)育占全部患者95%(107/113),占CHD7基因突變患者的99%(87/88)，并且在絕大多數(shù)患者都是雙側(112/113)[14]。此類畸形并非CHARGE綜合征的特異性體征，臨床診斷時需要與Warrdenberg綜合征等其他綜合征型耳聾相鑒別。耳蝸發(fā)育不良及耳蝸神經的發(fā)育不良是導致患者重度以上耳聾的主要原因。單純的蝸神經發(fā)育不良在CHARGE綜合征患者中相當普遍，比例高達67.6%～98%[2,14,19]。既往顱神經發(fā)育不良一直被判定為診斷標準中的次要標準，但是隨著MRI技術的發(fā)展，聽神經發(fā)育不良在CHARGE綜合征患者中檢出率明顯增加[20]。因此對CHARGE綜合征患者的影像學檢查，建議常規(guī)行內聽道斜矢狀位的MRI。Amin等報道31.8%的患者合并前庭導水管擴大，但本研究樣本量較小，尚未發(fā)現(xiàn)該類內耳畸形[2]。

3.3 聽力學特點

本研究中患者聽力損失類型包括傳導性聾、感音神經性聾、混合性聾。聽力缺損為CHARGE綜合征的一大重要臨床特征[21]，可見于90%以上的患者[7,14]。其中超過3/4的患兒有不同程度的感音神經性耳聾，單純傳導性耳聾的比例極低，Legendre認為CHARGE綜合征患者耳聾與內耳畸形高度相關[14]，這可能歸因于該研究的影像資料的信息不足。在我們的研究中，不僅傳導性耳聾患者接受了聽骨鏈的三維重建CT檢查，從而發(fā)現(xiàn)了聽骨鏈的畸形；而且極重度耳聾的患者檢查也發(fā)現(xiàn)了聽骨鏈畸形。

本研究患者數(shù)雖較少，均為雙側耳聾，且多數(shù)耳聾程度為極重度，需要人工耳蝸植入進行干預。Legendre對119例大樣本回顧分析表明94%的患兒耳聾為雙側，遠超過早期50%的推測[22]。

3.4 其他系統(tǒng)畸形

CHARGE患者的診斷標準中主要標準除了耳畸形，還包括眼組織病變、后鼻孔閉鎖或腭裂[8,9]；次要標準則涉及多個系統(tǒng)。本研究中6例患者均合并其他系統(tǒng)發(fā)育畸形，包括先天性心臟病、眼部脈絡膜缺損或視神經發(fā)育不良、后鼻孔閉鎖、多指畸形、性腺發(fā)育不良。后鼻孔閉鎖/腭裂體征屬于主要標準，如果雙側閉鎖合并心肺畸形導致致死率較高[23]，但是多個大樣本回顧分析表明后鼻孔閉鎖/腭裂在患者中的比例僅35.7-56%[8,14]。心臟畸形盡管屬于次要標準，但合并該類疾病的患者在本研究中比例明顯多于后鼻孔閉鎖/腭裂的比例，在診斷CHARGE綜合征時的提示性意義更大。盡管有文獻報道合并垂體及性腺發(fā)育不良的比例很高，但臨床中就診的先天性耳聾患者往往在嬰幼兒時期就診，第二性征尚未發(fā)育難以觀察；患者的監(jiān)護人也因各種原因不接受垂體激素及性激素的檢測。本研究中僅患者1因第二性征發(fā)育異常接受檢查并確診。

3.5 總結

綜合征性耳聾患者借助臨床表型診斷的難點常在于患者表型異質性強且接受的檢查不全面，因此臨床醫(yī)生識別特異度較高的體征有助于早期篩選可疑的患者。先天性耳聾患者常規(guī)行顳骨CT檢查如果提示半規(guī)管前庭發(fā)育不良時，醫(yī)生對合并耳廓形態(tài)結構畸形或眼、鼻、心臟畸形的患者應考慮到CHARGE綜合征的可能性。顳骨的影像學檢查在輔助診斷技術中尤其重要，CT或MRI分辨率不足或部位缺失可能導致診斷信息不足；聽骨鏈容積重建或面神經曲面重建等技術，有助于進一步補充完善精細結構的信息。結合基因診斷技術，有助于早期診斷并制定合理的治療方案、預估手術難度、合理評價治療效果。