張宏偉，李元貞，王志鵬，趙希云，曹林忠，姚川江，馬濤，陳缽，郭成龍，張曉剛

中醫(yī)“動(dòng)靜結(jié)合”理論與骨載荷自適應(yīng)重構(gòu)機(jī)制相關(guān)性探討

張宏偉1，2，李元貞2，王志鵬2，趙希云2，曹林忠1，姚川江1，馬濤1，陳缽1，郭成龍2，張曉剛2

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000； 2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730020

“動(dòng)靜結(jié)合”是骨折治療原則之一，其對骨折端的間歇性刺激具有促進(jìn)骨折愈合的作用。然“動(dòng)”“靜”結(jié)合不當(dāng)，易引發(fā)骨折延遲愈合甚至不愈合。骨折愈合過程中微動(dòng)產(chǎn)生應(yīng)壓力載荷激發(fā)骨自適應(yīng)重構(gòu)，促進(jìn)骨結(jié)構(gòu)完整和骨生物機(jī)械功能恢復(fù)，然其機(jī)制仍不明確。本文從骨折愈合過程探尋中醫(yī)“動(dòng)靜結(jié)合”理論與骨載荷自適應(yīng)重構(gòu)的相關(guān)性理論機(jī)制，科學(xué)闡釋“動(dòng)靜結(jié)合”理論。

動(dòng)靜結(jié)合；骨載荷；骨折；自適應(yīng)重構(gòu)

中國接骨學(xué)認(rèn)為，世界骨科從堅(jiān)強(qiáng)內(nèi)固定到生物學(xué)固定理念的轉(zhuǎn)變，其理論核心是“動(dòng)靜結(jié)合”，是集“整復(fù)-固定-功能鍛煉”為一體的骨折治療模式，符合骨生物學(xué)特性，滿足骨愈合生物力學(xué)的需求[1]。骨折愈合是一個(gè)增殖的生理過程，表現(xiàn)為成骨細(xì)胞被激活，調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞-破骨細(xì)胞-骨細(xì)胞的耦合，促進(jìn)骨折部位的修復(fù)。然而，骨是如何對“動(dòng)靜結(jié)合”機(jī)械信號(hào)作出反應(yīng)及激發(fā)自適應(yīng)重構(gòu)，特別是成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞如何感知、調(diào)控表達(dá)，茲就其理論機(jī)制探究如下。

1 “動(dòng)靜結(jié)合”理論現(xiàn)狀

“動(dòng)靜結(jié)合”理論源自《黃帝內(nèi)經(jīng)》“動(dòng)以養(yǎng)身，靜則養(yǎng)神”，《仙授理傷續(xù)斷秘方》“固定與活動(dòng)統(tǒng)一”對其作了進(jìn)一步規(guī)范，闡述了骨折整復(fù)、固定、活動(dòng)及內(nèi)外用藥的治療原則。20世紀(jì)初，中國這一接骨學(xué)理論受到西方醫(yī)學(xué)的挑戰(zhàn)，國際內(nèi)固定研究學(xué)會(huì)（Arbeit Fuer Osteosynthese，AO）提倡的“解剖對位、堅(jiān)強(qiáng)內(nèi)固定、無創(chuàng)操作及早期無痛”實(shí)現(xiàn)“一期愈合”曾占據(jù)骨折治療領(lǐng)域的主流地位，但其應(yīng)力遮擋與再骨折的失敗又引發(fā)業(yè)界反思；而以中國方先之、尚天裕教授等為代表提出的“動(dòng)靜結(jié)合、筋骨并重”更是現(xiàn)代骨科學(xué)（current orthopedics，CO）理論的精髓，強(qiáng)調(diào)骨自身的愈合能力及重塑，與血運(yùn)、活動(dòng)、骨痂等息息相關(guān)。隨著CO理論得到廣泛認(rèn)可，AO指導(dǎo)思想實(shí)現(xiàn)了向保護(hù)骨折端血供、不強(qiáng)求解剖復(fù)位及生物學(xué)固定理論轉(zhuǎn)變[2]。有研究對細(xì)胞施加持續(xù)和間斷壓力，發(fā)現(xiàn)間斷壓力刺激更利于骨折愈合，進(jìn)一步驗(yàn)證了“動(dòng)靜結(jié)合”理論的先進(jìn)性[3]。Buha等[4]通過建立羊脛骨骨折模型，添加持續(xù)頻率為0.5 Hz的軸向微動(dòng)17 min，觀察12周，發(fā)現(xiàn)微動(dòng)刺激明顯促進(jìn)骨痂的形成，并加速骨折斷端的愈合。李瑛等[5]研究小夾板對骨折愈合的影響，認(rèn)為微動(dòng)加速了斷端局部礦物化，促進(jìn)骨膜骨痂的成骨，是促進(jìn)骨折加速愈合的最重要機(jī)制。唐浩琛等[6]應(yīng)用手法復(fù)位、小夾板固定結(jié)合微動(dòng)運(yùn)動(dòng)治療肱骨干骨折，閉合復(fù)位后，根據(jù)微動(dòng)理論進(jìn)行早期功能鍛煉，獲得滿意臨床療效，具有方法簡單、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)勢。Taufik等[7]針對脛骨骨折患者，行足底屈肌等長練習(xí)，縮短了骨折愈合時(shí)間，認(rèn)為間歇性運(yùn)動(dòng)影響成骨細(xì)胞的活性和骨痂的形成，防止骨折延遲愈合或不愈合。這些研究直接或間接印證了“動(dòng)靜結(jié)合”理論在骨折愈合及重塑中的重要價(jià)值。

2 “動(dòng)靜結(jié)合”理論與骨載荷自適應(yīng)重構(gòu)機(jī)制關(guān)系

2.1 在促進(jìn)骨形成及骨重塑過程中的作用機(jī)制

骨折愈合是一種高度動(dòng)態(tài)的組織經(jīng)歷不斷重塑的過程，以適應(yīng)不斷變化的機(jī)械應(yīng)力，并快速修復(fù)“動(dòng)”繼發(fā)的“微疲勞骨折”。其類型可分為一期愈合和二期愈合，其中二期愈合是最常見的骨折修復(fù)方式，是指骨折端接觸不夠緊密而又存在一定活動(dòng)的軟骨成骨過程，斷端在應(yīng)力刺激下，經(jīng)歷炎癥反應(yīng)、早期骨痂形成、成熟骨痂期和骨適應(yīng)性重塑過程，最終實(shí)現(xiàn)愈合[8]。既往研究表明，在動(dòng)態(tài)力學(xué)刺激下，隨著應(yīng)變水平增加和骨折塊間的間接復(fù)位，激發(fā)骨折愈合，表明骨折愈合過程中機(jī)械因素與細(xì)胞因素之間存在相互作用，骨折局部的微動(dòng)刺激能促進(jìn)骨痂形成和軟骨內(nèi)骨的形成[9]。Claes[10]也認(rèn)為，骨折局部機(jī)械刺激加速膜內(nèi)及軟骨內(nèi)骨形成。研究顯示，在成骨細(xì)胞體外培養(yǎng)過程中，每日加載30 min生理承受范圍的循環(huán)應(yīng)變機(jī)械刺激，導(dǎo)致成骨細(xì)胞增殖分化增加[11]。Lienau等[12]研究羊脛骨骨折愈合過程中CYR61蛋白的表達(dá)及其與機(jī)械固定穩(wěn)定性的關(guān)系指出，新血管的形成是骨愈合的前提條件，尤其對于軟骨的替代，CYR61是一種細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)信號(hào)蛋白，具有促進(jìn)血管生成、間充質(zhì)干細(xì)胞擴(kuò)張和分化的作用，證實(shí)CYR61在骨折愈合過程中表達(dá)在軟骨和骨形成中起重要作用，機(jī)械刺激能促使CYR61對間充質(zhì)干細(xì)胞、成骨細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的直接增殖作用，體外研究表明，機(jī)械應(yīng)力導(dǎo)致成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞CYR61明顯表達(dá)，而此項(xiàng)結(jié)果顯示機(jī)械刺激導(dǎo)致CYR61蛋白可能在骨折愈合過程發(fā)揮重要作用。非特異性炎癥反應(yīng)階段，血管內(nèi)皮細(xì)胞是啟動(dòng)修復(fù)的感受器，骨折本身是誘發(fā)因素；而骨骼中廣泛的血管組織主要分布于骨單位中央?yún)^(qū)，包裹狀態(tài)下普通應(yīng)力刺激反應(yīng)不敏感，而損傷性刺激會(huì)激發(fā)反應(yīng)，分泌多種細(xì)胞因子，調(diào)控干細(xì)胞、成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的表達(dá)活動(dòng)[13]。軟骨組織修復(fù)過程中，形成新生血管細(xì)胞在骨折端聚集并分化，生長成骨痂的血管床?！皠?dòng)靜結(jié)合”過程中通過肌肉組織動(dòng)力促進(jìn)組織修復(fù)區(qū)域的血流量增加，加速血管床形成[14]。Hulth[15]指出，骨的延長源自反復(fù)微損傷或骨痂骨折所產(chǎn)生的大量成骨信號(hào)，加速骨折愈合過程。研究表明，歷經(jīng)早期骨痂與骨痂成熟期，破骨細(xì)胞將未成熟的編織骨和基本的軟骨基質(zhì)都去除，開始重塑的過程，最終重建典型的骨結(jié)構(gòu)和哈弗斯系統(tǒng)，此過程來源于“動(dòng)”“靜”結(jié)合過程中骨骼受到的機(jī)械應(yīng)力[16]。在骨折重塑階段，骨細(xì)胞被認(rèn)為是骨對機(jī)械負(fù)荷反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子。機(jī)械負(fù)荷引起的骨基質(zhì)變形被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致腔隙小管系統(tǒng)內(nèi)間質(zhì)液體流動(dòng)，從而激活骨細(xì)胞機(jī)械感受器，導(dǎo)致骨細(xì)胞基因表達(dá)改變，最終增加骨形成，減少骨吸收[17]。因此，“動(dòng)靜結(jié)合”理論認(rèn)為，“微動(dòng)”產(chǎn)生機(jī)械刺激具有激活骨細(xì)胞感受器的作用，但重復(fù)的應(yīng)力作用在骨上會(huì)導(dǎo)致微裂紋產(chǎn)生，微裂紋可能會(huì)擴(kuò)展和結(jié)合，如修復(fù)不及時(shí)，則易繼發(fā)骨延遲愈合甚至不愈合，因此要求“動(dòng)”“靜”結(jié)合，通過“靜”實(shí)現(xiàn)微裂紋修復(fù)，避免骨折不愈合或延遲愈合發(fā)生[18]。骨折重塑過程可能需幾個(gè)月甚至幾年才能完成，需要不斷機(jī)械刺激，在恢復(fù)骨骼正常形態(tài)和完整性同時(shí)，恢復(fù)骨生物機(jī)械功能，最終完成骨折愈合過程[19]。

2.2 在骨愈合與重塑過程中的筋骨平衡關(guān)系

肌肉和骨骼之間存在復(fù)雜而多維的交叉對話?！敖钍?、骨張筋、筋骨并重”，強(qiáng)調(diào)正骨與理筋的作用關(guān)系?！皠?dòng)”“靜”結(jié)合過程有助于筋骨關(guān)系的梳理，“骨復(fù)位，筋回槽”，對骨折的愈合和結(jié)構(gòu)重塑具有促進(jìn)作用；骨骼肌對骨折修復(fù)的重要性早已得到重視，開放性骨折按照Gustilo-Anderson評分標(biāo)準(zhǔn)分類，骨折的嚴(yán)重程度幾乎完全取決于軟組織（肌肉）損傷的程度[16]。肌肉通過近距離提供血管床和調(diào)節(jié)骨骼負(fù)荷間接影響骨折愈合，肌肉癱瘓、廢用性萎縮或制動(dòng)都是機(jī)械負(fù)荷影響骨折愈合的佐證[20]。研究表明，初級纖毛是細(xì)胞上的一個(gè)感覺器官，可以感知和傳遞機(jī)械負(fù)荷[21]，縫隙連接蛋白43是肌肉中的機(jī)械傳遞通路，通過提供細(xì)胞或旁分泌刺激促進(jìn)骨骼肌的健康，有助于促進(jìn)骨折愈合[22]。衛(wèi)星細(xì)胞傳統(tǒng)上被認(rèn)為是一種單能性的肌源性前驅(qū)細(xì)胞，處于靜止?fàn)顟B(tài)，直到外部機(jī)械刺激觸發(fā)進(jìn)入再生狀態(tài)，然后產(chǎn)生成肌細(xì)胞，融合形成新的多核肌纖維，同時(shí)衛(wèi)星細(xì)胞能通過自我更新補(bǔ)充現(xiàn)有干細(xì)胞庫[23]。研究表明，成年小鼠的pax7衛(wèi)星細(xì)胞的基因缺失可完全阻斷再生肌細(xì)胞的發(fā)生，嚴(yán)重影響骨折愈合[24]。魏成建等[25]研究顯示，智能氣囊小夾板能有效糾正AO C3.1型橈骨遠(yuǎn)端骨折手法復(fù)位后的殘余側(cè)方移位，表明動(dòng)靜結(jié)合具有促進(jìn)骨折漸進(jìn)性復(fù)位作用?？傊羁绅B(yǎng)骨，又可束骨，在“動(dòng)靜結(jié)合”中實(shí)現(xiàn)骨正筋柔。

2.3 “動(dòng)靜結(jié)合”理論下的相關(guān)應(yīng)力

“動(dòng)靜結(jié)合”過程中產(chǎn)生的機(jī)械力包含軸向壓縮、牽張、彎曲、扭轉(zhuǎn)和平移剪切等多種相關(guān)聯(lián)的力[26]。而壓應(yīng)力、牽張力、流體剪切力、超聲波應(yīng)力等多種力均可調(diào)控成骨細(xì)胞的增殖與分化，并引起骨的適應(yīng)性重塑。根據(jù)Wolff定律，機(jī)械刺激是骨性質(zhì)的關(guān)鍵決定因素，重復(fù)加載會(huì)引起骨骼適應(yīng)性反應(yīng)，使骨骼能更好應(yīng)對這些負(fù)荷；骨骼及其小梁的強(qiáng)度代表其最重要的生理特征，但與機(jī)械負(fù)荷的大小有關(guān)，骨骼針對“機(jī)械”負(fù)荷形成一個(gè)組織級的負(fù)反饋系統(tǒng)，即機(jī)械穩(wěn)定器，通過打開和關(guān)閉以增加或減少其強(qiáng)度的生物機(jī)制確定骨強(qiáng)度，而負(fù)荷來自肌肉力量，因此肌肉力量強(qiáng)烈影響骨適應(yīng)性載荷[27]。機(jī)械負(fù)荷減少和急性廢用導(dǎo)致骨強(qiáng)度降低，而機(jī)械負(fù)荷過度又可導(dǎo)致骨的微損傷，間歇性的機(jī)械負(fù)荷加速修復(fù)和重塑[28]。因此，“動(dòng)靜結(jié)合”理論滿足了骨強(qiáng)度的增加、骨微損傷的修復(fù)和適應(yīng)性重塑。

3 小結(jié)

“動(dòng)靜結(jié)合”理論符合骨力學(xué)應(yīng)力再生理論，骨能夠?qū)C(jī)械刺激轉(zhuǎn)化為形態(tài)、強(qiáng)度的動(dòng)態(tài)結(jié)果[29-30]。機(jī)械負(fù)荷的方向、不同的應(yīng)力類型、組織應(yīng)變的方向均可影響骨痂的形成、重塑，骨對機(jī)械載荷做出適應(yīng)性反應(yīng)，在應(yīng)力區(qū)得到強(qiáng)化[31]，尤其低強(qiáng)度、高頻率的機(jī)械負(fù)荷被認(rèn)為是增加骨形成最有效的方法[32]。迄今研究表明，理論層面的“動(dòng)靜結(jié)合”與骨自適應(yīng)性重構(gòu)具有因果關(guān)系，但揭示二者關(guān)系的機(jī)理仍缺乏直接證據(jù)，未來隨著有限元技術(shù)在骨科領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，有可能較為直觀揭示其機(jī)制。

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Correlation Discussion on TCM Theory of “Dynamic-static Integration” and Mechanism of Adaptive Remodeling of Bone Load

ZHANG Hongwei1,2, LI Yuanzhen2, WANG Zhipeng2, ZHAO Xiyun2, CAO Linzhong1, YAO Chuanjiang1, MA Tao1, CHEN Bo1, GUO Chenglong2, ZHANG Xiaogang2

“Dynamic-static integration” is one of the treatment principles of fracture. Its intermittent stimulation of the fracture has the role of promoting fracture healing. However, the improper integration of “dynamic” and “static” may easily lead to delay or nonunion of fractures. In the process of fracture healing, the micro-motion generated by the pressure load stimulates the adaptive remodeling of bone, and promotes the integrity of bone structure and the recovery of bone biomechanical function, but the mechanism is still unclear. This article explored the correlation between the theory of “dynamic-static integration” and the mechanism of adaptive remodeling of bone load in the process of fracture healing, and scientifically explained the theory of “dynamic-static integration”.

dynamic-static integration; bone load; fracture; adaptive remodeling

R272.968.3

A

1005-5304(2021)04-0017-04

10.19879/j.cnki.1005-5304.202003575

甘肅省中醫(yī)藥管理局科研項(xiàng)目（GZK-2019-37）；蘭州市科技發(fā)展計(jì)劃（2017-4-78）；甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中青年科研基金（ZQN2016-14）；甘肅省高等學(xué)校創(chuàng)新能力提升項(xiàng)目（2020B-149）

張曉剛，E-mail：zxg0525@163.com.

（收稿日期：2020-03-22）

（修回日期：2020-07-21；編輯：梅智勝）