王慧，孔令信，李正光，孫志廣

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023；2.青島市中醫(yī)醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，山東 青島 266033；3.青島大學(xué)附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，山東 青島266003

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是心腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)，每年全球約有2 000萬人死于AS相關(guān)疾?。?］。近年來，我國(guó)AS呈發(fā)病率高、年輕化趨勢(shì)，其防治引起臨床廣泛關(guān)注。腸道菌群是腸道內(nèi)微生物的總稱，參與機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)、免疫、生物屏障與拮抗等過程［2］，被稱為“第二基因庫(kù)”“虛擬的代謝器官”?，F(xiàn)代研究已證實(shí)，腸道菌群參與AS的發(fā)生發(fā)展［3］，且與中醫(yī)脾的功能關(guān)系密切［4］，為AS從脾論治提供了理論依據(jù)。

1 腸道菌群與AS發(fā)病機(jī)制的關(guān)系

AS是涉及大中動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞受損、脂質(zhì)浸潤(rùn)、平滑肌細(xì)胞增殖、血栓形成，導(dǎo)致管壁增厚、管腔狹窄甚至閉塞的漸進(jìn)性病理過程［5］。該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且受年齡、血脂、血糖、血壓、肥胖等多種危險(xiǎn)因素的影響。成人體內(nèi)約有100萬億微生物，約為人體細(xì)胞數(shù)量的10倍，其中90%存在于胃腸道內(nèi)，保持共生或拮抗關(guān)系，共同形成一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的微生態(tài)系統(tǒng)，對(duì)于維持人體正常的生理機(jī)能有著舉足輕重的作用［6］。當(dāng)腸道微生態(tài)環(huán)境紊亂，腸道屏障受到破壞，腸黏膜通透性增加，一些腸道菌群產(chǎn)生的內(nèi)毒素及代謝產(chǎn)物能夠通過腸壁吸收和腸肝循環(huán)進(jìn)入血液，引發(fā)機(jī)體慢性炎癥、氧化應(yīng)激、脂代謝紊亂和胰島素抵抗等反應(yīng)，進(jìn)而影響AS的發(fā)生發(fā)展［7］，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

1.1 炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)是多種危險(xiǎn)因素導(dǎo)致AS的共同途徑［8］。宏基因組功能分析發(fā)現(xiàn)，AS患者腸道中富含編碼細(xì)菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和肽聚糖（peptidoglycan，PG）合成的基因［9］。LPS是革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分，通過識(shí)別Toll樣受體4，激活髓樣分化因子和核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB），釋放促炎因子如白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α、巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1（macrophage chemotactic pntein-1，MCP-1）等，且MCP-1可促使單核細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞并浸潤(rùn)到內(nèi)皮下或心肌，導(dǎo)致AS的形成［10］。PG是革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的次要成分，通過識(shí)別核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域（nucleotide boundoligomericdomain，NOD）樣受體（包括NOD1和NOD2），激活NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放，導(dǎo)致AS的形成。

1.2 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激是AS形成的關(guān)鍵。高尿酸因其強(qiáng)大的致氧化作用可能成為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［11］。大腸桿菌分泌黃嘌呤脫氨酶，參與嘌呤代謝過程，導(dǎo)致血尿酸水平升高。益生菌具有抗氧化能力，通過其金屬離子螯合能力，抗氧化系統(tǒng)，調(diào)節(jié)信號(hào)通路，調(diào)控產(chǎn)生活性氧簇的酶等方面發(fā)揮抗氧化作用。AS患者大腸桿菌明顯增多，而益生菌數(shù)量減少，使機(jī)體產(chǎn)生過多的氧自由基，導(dǎo)致機(jī)體的氧化與抗氧化能力失衡，誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)AS的發(fā)生進(jìn)展。

1.3 腸道菌群代謝產(chǎn)物對(duì)AS的影響腸道菌群除通過菌群結(jié)構(gòu)的變化影響AS外，還可通過其代謝產(chǎn)物影響AS的發(fā)生發(fā)展。目前，公認(rèn)的與AS發(fā)生密切相關(guān)的代謝產(chǎn)物是氧化三甲胺（trimetlvlamineoxide，TMA0）和短鏈脂肪酸（short-chainfattvacids，SCFA）。TMAO是AS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腸道菌群參與膽堿類營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝，產(chǎn)生三甲胺，經(jīng)腸道吸收入血，在肝臟經(jīng)黃素單氧化酶轉(zhuǎn)化為TMAO。TMAO是影響機(jī)體脂質(zhì)代謝的重要物質(zhì)，能夠降低膽汁酸合成的主要酶Cyp7al的表達(dá)，阻礙膽汁酸池?cái)U(kuò)大，進(jìn)而阻礙膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，并通過增加巨噬細(xì)胞清道夫受體（CD36和SR-A1）的表達(dá)，使膽固醇在巨噬細(xì)胞內(nèi)不斷積累，形成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)AS的發(fā)生［12-14］。SCFA是厭氧菌酵解碳水化合物產(chǎn)生的具有激素樣作用的代謝產(chǎn)物，通過識(shí)別腸道上皮細(xì)胞的G-蛋白偶聯(lián)受體，調(diào)節(jié)NF-κB和腫瘤壞死因子等信號(hào)通路，降低血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子的表達(dá)，減少內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而抑制AS的發(fā)生。與此同時(shí)，SCFA在血壓調(diào)節(jié)、糖脂代謝、能量吸收以及免疫炎癥反應(yīng)等方面也發(fā)揮重要作用［15-17］。

中醫(yī)無“腸道菌群”的病名，但腸道菌群從多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多途徑與宿主的生理、病理發(fā)生聯(lián)系的方式，與中醫(yī)的整體觀一致，其參與機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)吸收、能量代謝、免疫防御等亦與中醫(yī)學(xué)“脾”的功能有異曲同工之妙。在消化吸收方面，“脾為后天之本”、氣血生化之源。《素問·陰陽應(yīng)象大論》載：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水津四布，五經(jīng)并行?！逼嬍乘绒D(zhuǎn)化為精微物質(zhì)，并輸布其以營(yíng)養(yǎng)五臟六腑、四肢百骸、皮毛筋肉等組織官竅，與腸道菌群協(xié)助機(jī)體分解吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、合成能量的功能相一致。異常情況下，脾虛可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)。《景岳全書·泄瀉》曰：“泄瀉之本，無不由脾胃?！逼⒅魃澹钢鹘禎?，脾胃為一身氣機(jī)升降之樞紐，若脾虛清陽不升，氣機(jī)升降失常，則會(huì)出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良、泄瀉、便秘等表現(xiàn)，導(dǎo)致菌群失調(diào)。反之，菌群失調(diào)亦可出現(xiàn)中醫(yī)泄瀉、納差、便溏等脾虛癥狀。在免疫防御方面，脾為“中央土以灌四傍”。若脾氣健旺，氣血充盛，則“正氣存內(nèi)，邪不可干”；若脾臟受損，氣血生化乏源，肌肉皮毛不充，衛(wèi)外不固，則機(jī)體防御能力下降，邪氣易侵。故古籍記載“脾為之衛(wèi)”（《靈樞·五癃津液別》）、“脾旺不受邪”（《金匱要略》）與腸道菌群發(fā)揮免疫防御功能異曲同工。綜上所述，腸道菌群是驗(yàn)證中醫(yī)學(xué)“脾”的客觀存在以及揭示中醫(yī)學(xué)“脾”功能的物質(zhì)基礎(chǔ)?，F(xiàn)代學(xué)者利用基因測(cè)序、焦磷酸測(cè)序及代謝組學(xué)等生物學(xué)技術(shù)證實(shí)，中醫(yī)藥可通過調(diào)節(jié)脾的功能達(dá)到調(diào)節(jié)菌群平衡的目的［18］。丁維俊等［19］證實(shí)，脾虛證小鼠腸道厭氧菌顯著減少，需氧菌增加，而具有健脾益氣功能的參苓白術(shù)散可增加雙歧桿菌，抑制腸球菌、大腸桿菌，有益于恢復(fù)腸道菌群的動(dòng)態(tài)平衡。杜芬芬等［20］通過觀察調(diào)理中焦氣機(jī)升降的升降散對(duì)糖尿病大鼠的影響，證實(shí)升降散能增加雙歧桿菌，減少大腸桿菌，從而達(dá)到治療疾病的目的。

2 從脾論治AS的理論基礎(chǔ)及臨床應(yīng)用

2.1 AS的發(fā)病機(jī)制與脾相關(guān)AS依據(jù)臨床癥狀的不同可歸屬于中醫(yī)“眩暈”“中風(fēng)”“胸痹”“脈痹”等范疇，病因與外感六淫、年老體虛、七情內(nèi)傷、飲食、勞倦等因素相關(guān)，病機(jī)復(fù)雜，現(xiàn)代醫(yī)家將其概括為虛、瘀、痰、毒四證［21］?！镀⑽刚摗吩唬骸鞍俨〗杂善⑽杆ザ?。”孫志廣認(rèn)為，AS的發(fā)生與中醫(yī)“脾”的關(guān)系最為密切，具體表述如下：①氣虛血瘀。王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中指出：“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血管無氣，必停留而瘀?！薄捌⒅鬟\(yùn)化水谷以長(zhǎng)肌肉，五臟六腑皆賴其養(yǎng)?！比羝馔?，化生精微物質(zhì)上輸于心，“化赤”生血，輸布全身，并約束血行脈中。反之，脾虛氣血乏源，氣虛推動(dòng)無力，血虛脈絡(luò)失養(yǎng)，導(dǎo)致瘀血停滯血脈。②痰濁血瘀。李中梓《醫(yī)宗必讀》記載：“脾土虛弱，清者難升，濁者難降，留中滯膈，瘀而成痰?！逼⒅鬟\(yùn)化精微和水濕，若飲食、七情、勞倦等因素?fù)p傷脾臟，“脾虛不運(yùn)清濁，停滯津液而痰生”（《證治匯補(bǔ)》），痰濁日久，壅滯氣機(jī)，血行不暢，形成瘀血。血水同源，血脈不行，“瘀血既久亦可化痰水”（《血證論》），痰濁、瘀血互為因果結(jié)于血脈，使病情纏綿難愈。③毒邪內(nèi)結(jié)。現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為，毒邪瘀阻絡(luò)脈是AS后期的主要病理機(jī)制。尤怡《金匱要略心典》記載：“毒，邪氣蘊(yùn)結(jié)之謂也?！鼻摇盁o邪不有毒，熱從毒化，變從毒起，瘀從毒結(jié)”。痰郁化熱，日久變生毒邪，毒傷血絡(luò)，血溢脈外亦可化瘀成痰，形成惡性循環(huán)。筆者認(rèn)為，AS的病機(jī)究其本質(zhì)為脾虛為本，化生痰濁、瘀血、毒邪等病理產(chǎn)物相互搏結(jié)于血脈為標(biāo)的本虛標(biāo)實(shí)之證。

2.2 從脾論治AS的臨床應(yīng)用《脾胃論》曰：“治肝心肺腎有余不足，或補(bǔ)或?yàn)a，惟益脾胃之藥為切。”基于對(duì)AS中醫(yī)病機(jī)的認(rèn)識(shí)，筆者認(rèn)為，治療AS從脾論治，既符合中醫(yī)“治病必求于本”的原則，又可收標(biāo)本兼治、事半功倍之效。趙洪磊等［22］采用香砂六君子湯合四物湯加減方治療AS患者效果顯著。陳咸川等［23］采用益氣活血化痰通絡(luò)方治療頸動(dòng)脈硬化患者，可改善臨床癥狀，縮小頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度和斑塊面積。盡管從脾論治AS相關(guān)的心腦血管疾病的臨床病案鮮有報(bào)道，且關(guān)于中藥單藥或復(fù)方干預(yù)AS機(jī)制的研究尚且貧乏，但是基于腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在AS發(fā)病機(jī)制中的作用，結(jié)合中醫(yī)脾與腸道菌群的關(guān)系，以健脾類中藥調(diào)節(jié)腸道菌群為靶點(diǎn)，通過改變宿主的代謝狀況，減慢或逆轉(zhuǎn)AS的發(fā)生發(fā)展有可能成為未來防治AS的新方向。

3 結(jié)語

AS發(fā)病與腸道菌群重塑及代謝紊亂存在密切的聯(lián)系［24］，腸道菌群失調(diào)受損于中醫(yī)脾的功能失司［25］，通過對(duì)脾的調(diào)節(jié)，調(diào)整五臟六腑，恢復(fù)機(jī)體正常生理活動(dòng)，從而調(diào)節(jié)菌群失調(diào)，達(dá)到防治AS的效果，也符合中醫(yī)的整體觀念。由于中藥成分和內(nèi)源性代謝物的復(fù)雜性以及腸道菌群多樣性，中醫(yī)藥作用于腸道菌群結(jié)構(gòu)與宿主共代謝的研究仍須進(jìn)一步開展。中醫(yī)名家岳美中曾言：“若醫(yī)者治慢性病懂得培土一法，思過半矣?！币灾嗅t(yī)藥調(diào)理脾的功能為切入點(diǎn)，分析其特定生物效應(yīng)與腸道菌群的種類、結(jié)構(gòu)及其內(nèi)源性代謝物之間的關(guān)系，探討其生物學(xué)作用機(jī)制和物質(zhì)基礎(chǔ)，通過調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，恢復(fù)腸道內(nèi)環(huán)境動(dòng)態(tài)平衡，可能成為未來防治AS的新方向。