王怡茹，韋 婧，張一凡，劉 萍

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院心病科，上海 200032；2.上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院，上海 201210）

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，大量細(xì)胞因子參與了動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，導(dǎo)致血管內(nèi)壁形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，損傷血管內(nèi)皮，改變血流動(dòng)力學(xué)，形成易損斑塊，從而引發(fā)冠狀動(dòng)脈AS性心臟病、腦梗死等心腦血管疾病。

細(xì)胞因子是指參與細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)的一類小蛋白調(diào)節(jié)物質(zhì)，主要包括C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子、趨化性細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等。根據(jù)AS炎癥反應(yīng)過(guò)程中不同作用可分為促炎性因子（促AS）和抗炎性因子（抗AS）［1］。不過(guò)一些細(xì)胞因子功能尚未明確，需要根據(jù)周圍環(huán)境來(lái)區(qū)分其在AS發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮的生物學(xué)功能［2，3］。此外，細(xì)胞因子引起血管內(nèi)皮功能障礙，并伴有黏附分子和趨化因子的上調(diào)，從而促進(jìn)免疫細(xì)胞（單核細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞，淋巴細(xì)胞）遷移至AS部位發(fā)揮作用［4］。細(xì)胞因子還可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cell，SMC）的增殖和遷移來(lái)影響SMC的功能。在AS后期，促炎性細(xì)胞因子引起AS斑塊的不穩(wěn)定，各種細(xì)胞的凋亡和基質(zhì)降解，從而加速斑塊破裂和血栓形成［5］。以下就不同的細(xì)胞因子對(duì)于AS的影響及機(jī)制展開(kāi)綜述。

1 C反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）

CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，血液中的CRP主要由肝細(xì)胞合成，泡沫細(xì)胞產(chǎn)生的白介素-6也可誘導(dǎo)產(chǎn)生少量CRP［6，7］。損傷、炎癥或感染的急性期均可使其生成增加，在炎癥刺激后大部分CRP釋放到血液循環(huán)中［8］，其濃度可升高1 000倍以上。CRP與低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）結(jié)合并存在于AS斑塊中，表明CRP參與了AS斑塊形 成 的 病 理 過(guò) 程［9，10］。有 研 究 指 出，高 敏CRP（hsCRP）作為一個(gè)敏感的循環(huán)炎癥標(biāo)志，可能成為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，用于預(yù)測(cè)未來(lái)的心血管事件［11，12］，并可通過(guò)監(jiān)測(cè)hsCRP指標(biāo)以確定患者對(duì)治療用藥的信息反饋。

CRP通常被認(rèn)為能增強(qiáng)炎癥反應(yīng)并促AS病理發(fā)展，其可能作用機(jī)制如下［13-16］：（1）參與炎癥反應(yīng)。沉積于AS局部病灶的CRP可誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌趨化因子和黏附分子，使多種細(xì)胞積聚于局部病灶并分泌促炎癥因子；（2）參與斑塊形成。CRP增強(qiáng)LDL的調(diào)理素作用，促進(jìn)巨噬細(xì)胞攝取經(jīng)過(guò)修飾的LDL，增加泡沫細(xì)胞含量，從而參與AS斑塊的形成；（3）促進(jìn)血栓形成。CRP可以活化血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)其合成纖溶酶原激活物抑制劑-1和促凝因子。CRP還可增加單核細(xì)胞組織因子的表達(dá)和分泌，組織因子是外源性的凝血途徑啟動(dòng)因子，通過(guò)凝血系統(tǒng)的激活促進(jìn)形成血栓；（4）促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙。CRP促使血小板、單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙；CRP還可介導(dǎo)補(bǔ)體活性并經(jīng)由經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，誘發(fā)脂質(zhì)沉積并損傷血管內(nèi)皮；此外，CRP與氧化LDL結(jié)合后可激活單核-巨噬細(xì)胞，從而抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶，減弱血管舒張功能，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。

2 白細(xì)胞介素（interleukin，IL）

簡(jiǎn)稱白介素，是一種多肽，在免疫調(diào)節(jié)及炎癥反應(yīng)過(guò)程中具有重要的作用，并與心腦血管疾病關(guān)系密切。

2.1 IL-1β

IL-1通常是膜結(jié)合的，主要在局部而非全身產(chǎn)生影響。IL-1β是循環(huán)的IL-1的主要形式，被認(rèn)為是促炎性細(xì)胞因子，主要由巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，通過(guò)炎癥小體的組裝介導(dǎo)cas?pase-1的激活［17］，從而調(diào)控炎癥反應(yīng)［18］。膽固醇可誘導(dǎo)炎性晶體沉積于斑塊的壞死核中，所以IL-1β含量增加與動(dòng)脈壁中膽固醇蓄積導(dǎo)致的促炎作用之間存在密切聯(lián)系［19］。

目前已有臨床研究證明抑制IL-1β表達(dá)可治療多種慢性炎癥性疾病，表明IL-1β具有作為AS抗炎治療靶點(diǎn)的臨床潛力［20］。其中卡那奴單抗（一種人源IL-1β特異性單克隆抗體）的臨床結(jié)果提示，該藥可顯著降低CRP、IL-6、膽固醇和甘油三酸酯含量，減少急性心血管事件［21-24］?？傊?，IL-1β特異性單克隆抗體表現(xiàn)出有效的抗炎作用，可預(yù)防心血管疾病。

2.2 IL-6

又稱前炎癥細(xì)胞因子，主要由巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，也可通過(guò)刺激肝細(xì)胞產(chǎn)生。是一種作用廣泛的免疫細(xì)胞激活劑和細(xì)胞因子，參與先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，可調(diào)節(jié)急、慢性炎癥，并發(fā)揮抗感染及影響造血作用［25，26］。

據(jù)報(bào)道，冠心病患者血液中IL-6水平顯著高于健康人，且疾病嚴(yán)重性與IL-6表達(dá)含量成正相關(guān)［27］。此外，斑塊破裂的情況下，IL-6水平明顯升高［28］。因此，IL-6可能成為預(yù)測(cè)AS斑塊易損性的潛在標(biāo)志物。

IL-6對(duì)于動(dòng)脈粥樣斑塊的形成也起著十分重要的作用，可能的機(jī)制有［29-31］：（1）增強(qiáng)其他炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，激活巨噬細(xì)胞分泌單核細(xì)胞趨化蛋白，誘導(dǎo)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等在血管中黏附和聚集，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)；（2）誘導(dǎo)血小板源性生長(zhǎng)因子，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）增殖并導(dǎo)致血管重構(gòu)，使斑塊面積增大并趨于不穩(wěn)定，進(jìn)而加快AS進(jìn)展；（3）誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生纖維蛋白原和纖溶酶原激活物抑制劑，導(dǎo)致機(jī)體纖溶功能低下，同時(shí)促進(jìn)血小板聚集和血栓形成。

2.3 IL-10

是由Th2細(xì)胞產(chǎn)生的一種抗炎因子，可抑制巨噬細(xì)胞釋放的炎癥介質(zhì)，并能促進(jìn)其他抗炎因子（如IL-2和重組人干擾素）的分泌，對(duì)于AS斑塊的形成及穩(wěn)定具有保護(hù)作用。IL-10對(duì)炎癥的抑制作用主要表現(xiàn)在［32，33］：（1）抑制Th1和自然殺傷細(xì)胞的活性，抑制T淋巴細(xì)胞調(diào)亡；（2）減少單核細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ類分子表達(dá)量，降低單核細(xì)胞的抗原呈遞能力；（3）減少IL-1、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性因子的分泌，抑制炎性反應(yīng)，減輕炎癥對(duì)血管的損傷。

2.4 IL-17

主要是由CD4+T細(xì)胞、輔助T細(xì)胞17產(chǎn)生，在AS及其并發(fā)癥的病變過(guò)程中有重要作用。IL-17與受體IL-17R結(jié)合后激活下游炎性因子，如促分裂原活化蛋白激酶、核因子-κB等，誘導(dǎo)受體細(xì)胞分泌更多炎性因子，如CRP、IL-1、IL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶等，并募集巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞至局部斑塊病灶處。抑制IL-17，阻止斑塊增大，緩解患者臨床癥狀［34］。

3 TNF-α

主要由單核-巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及SMC等產(chǎn)生，是一種具有多重生物學(xué)功能的細(xì)胞因子，促進(jìn)AS的病理過(guò)程，增加心腦血管疾病的危害性。AS斑塊包含TNF-α，且血漿中TNF-α水平與不良心血管事件的發(fā)生率密切相關(guān)，TNF-α基因敲除可有效降低高脂肪飲食小鼠的AS發(fā)生率［35，36］，積 極 抗TNF-α可 減 少 意 外 心 血 管 事 件發(fā)生［37］。

TNF-α參與AS斑塊形成的可能機(jī)制有［38，39］：（1）內(nèi)皮細(xì)胞損傷。TNF-α增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性，使脂質(zhì)穿透血管內(nèi)膜的能力加強(qiáng)，參與AS斑塊形成；（2）抑制纖溶，促進(jìn)凝血；（3）促進(jìn)SMC的增生和基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)。

4 趨化性細(xì)胞因子

趨化性細(xì)胞因子是一類具有募集、活化特定白細(xì)胞功能的小分子蛋白質(zhì)，可分為α、β、γ及CX3C四個(gè)亞族。單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemo?tactic protein 1，MCP-1）是β亞族的代表，主要來(lái)源于巨噬細(xì)胞源性的泡沫細(xì)胞。MCP-1與其受體結(jié)合后，促進(jìn)白細(xì)胞遷移到炎癥病變處，進(jìn)而激活單核/巨噬細(xì)胞并使其牢固黏附于活化的內(nèi)皮細(xì)胞表面［40］。MCP-1加速小鼠AS的進(jìn)展［41］，若使MCP-1缺失則可阻止巨噬細(xì)胞的募集和AS的形成而不影響脂蛋白代謝，提示干預(yù)MCP-1或可抑制AS病理進(jìn)展［41，42］。

5 基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）

可由巨噬細(xì)胞分泌而來(lái)，活化和轉(zhuǎn)錄過(guò)程受細(xì)胞因子的調(diào)控，主要作用是降解細(xì)胞基質(zhì)，是AS斑塊趨向不穩(wěn)定型的主要原因之一［43，44］。MMPs可通過(guò)活化血小板、損傷血管內(nèi)膜等機(jī)制導(dǎo)致硬化斑塊破裂，與斑塊的易損性密切相關(guān)［45］，在AS斑塊中的脆弱區(qū)域發(fā)現(xiàn)MMP活性增加［46］。

MMP-9是其中最重要的一種，也稱為明膠酶B，主要由活化的巨噬細(xì)胞和VSMC產(chǎn)生。大量的MMP-9可過(guò)度降解細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致AS斑塊纖維帽變薄，繼而增加斑塊的易破裂性［47］。抑制MMP-9的表達(dá)可減緩AS病理發(fā)展，并減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和膠原沉積［48］。臨床研究表明，AS易損斑塊中MMP-9含量與非易損斑塊及正常組相比明顯偏高，因此推測(cè)MMP-9表達(dá)量與AS斑塊易損性呈正相關(guān)［49］。MMP-9可用于預(yù)測(cè)AS斑塊易損性［50］。

MMP-2是促進(jìn)斑塊形成后細(xì)胞外基質(zhì)降解的關(guān)鍵酶之一，并促進(jìn)VSMC的增殖和遷移［51］，被認(rèn)為是血管重構(gòu)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。當(dāng)血管內(nèi)皮受損時(shí)，單核-巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌MMP-2，降解內(nèi)皮細(xì)胞基底膜，降低血管內(nèi)皮的防御能力。抑制MMP-2表達(dá)可增強(qiáng)載脂蛋白E敲除小鼠的斑塊穩(wěn)定性，可能機(jī)制是通過(guò)積聚SMC以發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用［52］。

6 結(jié)語(yǔ)及展望

細(xì)胞因子在AS過(guò)程中具有調(diào)控炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵作用，針對(duì)細(xì)胞因子及其信號(hào)傳導(dǎo)途徑或可抑制斑塊形成，減緩AS病理過(guò)程，從而降低其相關(guān)的心腦血管疾病發(fā)生率。但是目前將抑制細(xì)胞因子的藥物用于AS治療仍存在以下問(wèn)題和挑戰(zhàn)。第一，部分細(xì)胞因子的作用存在兩面性，對(duì)斑塊的促進(jìn)或抑制作用取決于AS的不同時(shí)期，所以藥物研發(fā)和使用具有矛盾性；第二，某些細(xì)胞因子的生物學(xué)功能尚未完全闡釋清楚，貿(mào)然抑制或者促進(jìn)其表達(dá)量，可能會(huì)增加臨床試驗(yàn)受試者的風(fēng)險(xiǎn)；第三，人體是一個(gè)非常復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，抑制某種細(xì)胞因子或許可以減緩AS進(jìn)展，但與此同時(shí)亦可能影響其他臟器功能。

總之，針對(duì)細(xì)胞因子研發(fā)治療AS的藥物具有廣闊的應(yīng)用前景，但是在研究過(guò)程中需要十分謹(jǐn)慎且全面。