蔡靜雯，余 敏，劉 丹，楊 紅，齊 聰

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203；2.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院集愛遺傳與不育診療中心，上海 201203）

全球約有8%~10%的育齡期女性遭受不孕癥困擾［1］，輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technol?ogy，ART）問(wèn)世40余年，體外受精與胚胎移植（invitrofertilization and embryo transfer，IVF-ET）使不孕癥的治療有了突破性的進(jìn)展，但在患者年齡、移植史、卵巢功能、內(nèi)膜容受性、精神狀態(tài)等多種因素影響下［2，3］，目前臨床妊娠率僅28.5%左右［4］，如何提高IVF-ET成功率一直是生殖醫(yī)學(xué)面臨的巨大挑戰(zhàn)。近年來(lái)，中醫(yī)藥在體外受精與胚胎移植的輔助作用逐漸受到關(guān)注。大量臨床研究表明，中醫(yī)藥可能通過(guò)改善卵巢功能、促進(jìn)內(nèi)膜發(fā)育與胚胎著床、緩解焦慮等來(lái)提高IVF-ET妊娠率［5，6］。齊聰教授自1998年日本留學(xué)期間就開始致力于中醫(yī)藥聯(lián)合輔助生殖的研究，至今為止取得了較好的臨床療效與研究結(jié)果［7，8］。為了傳承與發(fā)揚(yáng)名老中醫(yī)的經(jīng)驗(yàn)與特色，現(xiàn)總結(jié)其用藥策略以供參考。

1 移植周期分期論治

GnRH激動(dòng)劑方案是IVF-ET中經(jīng)典方案，根據(jù)鮮胚或凍胚移植可將整個(gè)周期劃分為降調(diào)期、促排卵期、內(nèi)膜準(zhǔn)備期和移植后期，通過(guò)外源性給予GnRH-α、Gn、E2、P使下丘腦-垂體-卵巢軸（hypotha?lamic-pituitary-ovarianaxis，HPOA）在整個(gè)周期呈現(xiàn)抑制-激動(dòng)-維持動(dòng)態(tài)變化，控制卵泡、內(nèi)膜生理進(jìn)程。中醫(yī)理論中腎-天癸-沖任-胞宮軸與下丘腦-垂體-卵巢軸相對(duì)應(yīng)，腎中精氣轉(zhuǎn)化調(diào)控卵泡發(fā)育與閉鎖［9］，脾主運(yùn)化為卵泡、內(nèi)膜、胚胎發(fā)育提供氣血精微物質(zhì)基礎(chǔ)。因此分階段治療要重視脾、腎、氣血、陰陽(yáng)及相互間關(guān)系，根據(jù)各個(gè)時(shí)期機(jī)體變化結(jié)合臨床辯證治來(lái)健脾養(yǎng)血、健脾補(bǔ)腎、補(bǔ)腎活血、補(bǔ)腎安胎、涼血止血。

1.1 降調(diào)期健脾養(yǎng)血

降調(diào)期特點(diǎn)為垂體抑制，但GnRH-α“一過(guò)性升高”效應(yīng)使小卵泡繼續(xù)生長(zhǎng)［10］，為后續(xù)獲得同步發(fā)育的優(yōu)勢(shì)卵泡做好準(zhǔn)備。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，腎臟通過(guò)調(diào)控下丘腦-垂體-性腺軸發(fā)揮作用［11］，腎虛時(shí)GnRH表達(dá)下降［12］。故此期治療核心不在補(bǔ)腎，而在補(bǔ)養(yǎng)氣血為小卵泡生長(zhǎng)提供物質(zhì)基礎(chǔ)。治療可采用健脾養(yǎng)血法，選擇黨參15 g、黃芪15 g、白術(shù)9 g、茯苓15 g、白芍15 g、當(dāng)歸15 g、雞血藤15 g、生地12 g、炙甘草6 g等入方，其中四君甘溫入脾、健脾益氣養(yǎng)血，當(dāng)歸、雞血藤性溫善走，使補(bǔ)而不滯，生地養(yǎng)血滋陰制諸藥溫燥，全方動(dòng)靜結(jié)合，寒溫并顧，達(dá)到輕清調(diào)補(bǔ)的效果。

1.2 促排卵期補(bǔ)腎健脾

此期HPO軸由抑制進(jìn)入激動(dòng)狀態(tài)，外源性給予Gn使FSH、E2等內(nèi)源性激素超生理水平，促多卵泡發(fā)育同時(shí)亦易造成卵子質(zhì)量受損［13］、黃體顆粒細(xì)胞凋亡加速［14］等，使促排效果不理想。齊聰教授認(rèn)為卵泡發(fā)育以精血溫養(yǎng)為基，精血不足則卵泡發(fā)育障礙，而脾腎二臟與精血生成關(guān)系密切。脾轉(zhuǎn)運(yùn)水谷以化血填精，腎氣蒸騰以助脾運(yùn)?，F(xiàn)代研究亦闡釋了脾腎在卵子發(fā)育過(guò)程中的重要性，如脾虛的病理機(jī)制主要為線粒體三羧酸循環(huán)異常［15］，營(yíng)養(yǎng)代謝障礙可打破機(jī)體氧化平衡環(huán)境，導(dǎo)致卵母細(xì)胞線粒體功能障礙［16］；補(bǔ)腎中藥可以干預(yù)細(xì)胞自噬，影響性激素轉(zhuǎn)化，調(diào)控卵巢局部能量代謝，促進(jìn)卵巢顆粒細(xì)胞的合成，提高卵泡活性［17］。故倡導(dǎo)促排卵期應(yīng)補(bǔ)腎健脾，自創(chuàng)補(bǔ)腎健脾方（黨參15 g、黃芪15 g、白術(shù)9 g、白芍15 g、當(dāng)歸15 g、黃精15 g、女貞子12 g、菟絲子15 g、肉蓯蓉15 g、巴戟天15 g、炙甘草6 g），方中菟絲子、巴戟天、肉蓯蓉是補(bǔ)益腎府精血的代表藥物，黨參、白術(shù)、黃芪健脾氣以助生血，女貞子育腎陰同時(shí)制約諸藥溫燥。研究表明，齊氏補(bǔ)腎健脾方可提高小鼠獲卵數(shù)和獲卵治療，對(duì)IVF-ET有積極作用［18］。

1.3 內(nèi)膜準(zhǔn)備期補(bǔ)腎活血

中醫(yī)理論中，腎精化氣，二分陰陽(yáng)，在整個(gè)月經(jīng)周期呈現(xiàn)節(jié)律性變化。經(jīng)后期陰長(zhǎng)陽(yáng)消，以腎陰滋潤(rùn)濡養(yǎng)為主；氤氳期重陰必陽(yáng)，腎陽(yáng)激發(fā)排卵；經(jīng)前期陽(yáng)長(zhǎng)陰消，鼓舞精血直至血海滿溢?；颊呒韧啻稳÷芽纱蚱脐庩?yáng)平衡，損耗腎陰腎陽(yáng)，脈道空虛澀滯，久而成瘀。以至內(nèi)膜準(zhǔn)備期，精血不足和胞絡(luò)瘀阻可造成內(nèi)膜失養(yǎng)，不能攝胚，正如傅青主所言：“精滿則子宮易于攝精，血足則子宮易于容物”。因此，齊聰教授認(rèn)為內(nèi)膜準(zhǔn)備期病因病機(jī)以腎虛血瘀為主，選用補(bǔ)腎活血類中藥如菟絲子、巴戟天、生茜草、雞血藤，尤其重用當(dāng)歸、紅花、牛膝各30 g等活血養(yǎng)血。

但臨床亦要靈活隨證加減，如若兼見唇舌干燥、腰膝酸軟、心煩失眠，舌紅苔薄白，脈細(xì)數(shù)，可加用熟地12 g、山茱萸9 g、制黃精12 g、天冬9 g等，活血同時(shí)偏于長(zhǎng)養(yǎng)腎中陰血；若見小腹、手足不溫，腰膝酸軟，乏力倦怠，舌淡苔薄白，脈細(xì)軟，治以齊氏宮腔1號(hào)方予以活血同時(shí)溫補(bǔ)腎陽(yáng)（鹿角片6 g、黃芪18 g、巴戟天15 g、當(dāng)歸15 g、熟地黃15 g、牛膝9 g、水蛭6 g、川芎9 g、炙甘草6 g），方中以鹿角、巴戟天鼓舞陽(yáng)氣、促進(jìn)內(nèi)膜生長(zhǎng)，水蛭、川芎、牛膝走竄下行，通痹阻之胞絡(luò)。研究顯示，補(bǔ)腎活血中藥通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)影響內(nèi)膜發(fā)育，如菟絲子黃酮促排機(jī)理可能在于其對(duì)HPOA系統(tǒng)中相應(yīng)神經(jīng)遞質(zhì)、促性腺激素、激素受體等均有調(diào)節(jié)作用［19］；當(dāng)歸、川芎等能增加子宮、卵巢血流灌注［20］；鹿茸、巴戟天的性激素樣作用能刺激生殖器官發(fā)育［21］；含有菟絲子、巴戟天的中藥復(fù)方可增加內(nèi)膜容受性調(diào)控因子即白血病抑制因子和整合素β3的表達(dá)促進(jìn)胚泡著床［22］。

1.4 移植后期補(bǔ)腎安胎

近年來(lái)大量文獻(xiàn)報(bào)道了母胎界面免疫微環(huán)境平衡是維持妊娠的關(guān)鍵［23］，免疫因素可導(dǎo)致移植后流產(chǎn)［24］。IVF-ET妊娠較自然受孕流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)更大，因此早期干預(yù)具有重要的意義［25］。齊聰教授認(rèn)為脾腎虧虛、氣虛血熱是導(dǎo)致IVF-ET先兆流產(chǎn)的病因病機(jī)之一。因?yàn)槟I氣的固攝作用與脾氣的升提作用可使胎元穩(wěn)固；脾腎二臟主宰精血藏化為胚胎發(fā)育提供營(yíng)養(yǎng)。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)所界定的腎脾功能在免疫細(xì)胞發(fā)育、分化、成熟過(guò)程中居主導(dǎo)地位［26］；健脾補(bǔ)腎類復(fù)方不僅能促進(jìn)形成對(duì)妊娠有利的內(nèi)分泌環(huán)境，亦能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能［27，28］；清熱類中藥能影響T、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞增殖、表達(dá)與分化，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，減輕免疫炎性損傷［29］。這些都客觀驗(yàn)證了健脾、補(bǔ)腎、涼血在防治IVF-ET流產(chǎn)的臨床療效。

齊聰教授補(bǔ)腎安胎法，擇菟絲子15 g、巴戟天15 g、桑寄生15 g、續(xù)斷12 g、杜仲15 g、黨參15 g、白術(shù)9 g、黃芪18 g、白芍15 g、炙甘草6 g等入方，重在健脾補(bǔ)腎以滋胎元，若患者腰酸乏力、腹痛下墜、頭暈耳鳴、陰道出血量少色淡、舌脈無(wú)熱象便可選用。若患者心煩不安、陰道出血色紅質(zhì)稠、舌脈有熱象則治以清熱安胎法，酌加黃芩9 g、地榆15 g、丹皮9 g，涼血止血以安胞宮。若患者無(wú)明顯不適，但既往有反復(fù)移植失敗史，亦要予以重視。根據(jù)體質(zhì)偏頗與轉(zhuǎn)歸確立治則方藥，將“預(yù)培其損”貫穿始終［30］。

2 間歇期辨病施治

臨床上對(duì)反復(fù)取卵及移植失敗患者，應(yīng)積極尋求病因治療。多囊卵巢綜合征、卵巢低反應(yīng)、子宮內(nèi)膜異位癥及宮腔粘連等被認(rèn)為是影響IVF-ET成功率的因素之一［31，32］。中醫(yī)藥可在間歇期針對(duì)患者基礎(chǔ)疾病及特點(diǎn)辨病施治，具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。齊聰教授認(rèn)為，多囊卵巢綜合征治療以化痰活血為主，自擬化痰活血方（陳皮6 g、半夏9 g、竹茹12 g、茯苓15 g、厚樸6 g、白術(shù)10 g、白芍15 g、當(dāng)歸15 g、莪術(shù)15 g、水蛭9 g、地鱉蟲12 g等）；卵巢低反應(yīng)施以補(bǔ)腎健脾方［33］；子宮內(nèi)膜異位癥在于腎虛血瘀［34］，予消瘤方（夏枯草30 g、瓦楞子30 g、生牡蠣30 g、石見穿15 g、黨參15 g、鱉甲12 g、木饅頭15 g、地鱉蟲9 g、水蛭9 g、炮姜炭6 g、鹿角9 g等）；宮腔粘連予齊氏宮腔粘連1號(hào)方。以上方劑療效確切，值得推廣。

3 夫妻同治

胎元秉承父母之精而成，所謂“男精壯，而女經(jīng)調(diào)，有子之道也”。由于生活作息不規(guī)律，缺乏運(yùn)動(dòng)，現(xiàn)代男性的生育力也急劇下降，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，約40%不孕癥患者是因?yàn)榕渑家蛩厮虏辉校?5］。臨床多見脾虛濕盛與腎精虧虛二證，前者以健脾化濕法立方，選用炒白術(shù)9 g、茯苓15 g、生黃芪15 g、黨參12 g、竹茹15 g、決明子15 g、陳皮9 g、制半夏9 g、炙甘草6 g等；后者可予補(bǔ)腎填精方（肉蓯蓉15 g、鹿角9 g、菟絲子15 g、巴戟天15 g、枸杞18 g、龜甲18 g、黨參15 g、熟地15 g、肉桂6 g、砂仁6 g、當(dāng)歸15 g、莪術(shù)9 g）。前方以炒白術(shù)、茯苓、生黃芪健脾以杜生痰之患，陳皮、半夏燥濕以除已生濕邪，竹茹、決明子清熱利濕可制約前藥溫燥；后方鹿角、龜甲血肉有情，陰陽(yáng)相合，配肉蓯蓉、菟絲子、巴戟天、熟地入腎善補(bǔ)精血不足，砂仁健脾、當(dāng)歸、莪術(shù)活血，三藥補(bǔ)而不膩。

4 內(nèi)外聯(lián)治

卵巢儲(chǔ)備功能低下或正處促排期患者，在健脾補(bǔ)腎法指導(dǎo)下選擇針刺或敷貼，如齊氏養(yǎng)卵助孕十七針（百會(huì)、氣海、關(guān)元、三陰交、足三里、八髎等）及齊氏1號(hào)方貼于局部穴位（中極、歸來(lái)、三陰交、腎盂、關(guān)元、血海）；子宮內(nèi)膜異位癥、宮腔粘連或正值內(nèi)膜準(zhǔn)備期患者可予暖宮足浴包，溫敷下腹后足浴泡腳以使藥力滲于腎經(jīng)循行部位，達(dá)到補(bǔ)腎活血目的；移植后期不宜針刺，可予齊氏2號(hào)方貼于局部穴位（氣海、關(guān)元、足三里、命門、腎盂）以助孕安胎。

附醫(yī)案一則：

患者李某，女性43歲，2019年9月8日因“未避孕未孕15年，IVF-ET失敗3次”就診齊聰教授門診?；颊?004年至今未避孕未孕，2013年起尋求輔助生殖，取卵15枚，配成3枚鮮胚，當(dāng)月移植失?。?018年取卵13枚，配4枚，同年移植2次均失敗。2018年3月27日查性激素六項(xiàng)示：LH 7.83 IU/L，F(xiàn)SH 7.35 IU/L，E252.7 ng/L，T 0.37 nmol/L，P 0.18μg/L，PRL 11.66 ng/mL，AMH 5.57 ng/mL；同年5月8日配偶精液常規(guī)示：PR+NP：56.25%，正常形態(tài)率3.9%；11月20日于怡康婦產(chǎn)醫(yī)院行全麻下宮腹腔鏡聯(lián)合檢查示：盆底及骶韌帶周圍可見子宮內(nèi)膜異位病灶，雙側(cè)輸卵管迂曲粘連，雙側(cè)輸卵管不全阻塞。術(shù)中予盆腔內(nèi)異病灶清除，雙側(cè)輸卵管整形術(shù)+復(fù)通術(shù)。術(shù)后未避孕1年未孕，攜配偶轉(zhuǎn)求中醫(yī)藥治療。患者既往月經(jīng)尚規(guī)律，15歲初潮，3~4/30，量中，色紅，無(wú)痛經(jīng)及血塊。LMP：2019-08-28×3 d量少，色暗，無(wú)痛經(jīng)及血塊；PMP：2019-07-27×3 d量色同前。孕產(chǎn)史：1-0-2-1，1999年順產(chǎn)一女，2001年人流1次，2004年7個(gè)半月引產(chǎn)。

刻下：患者無(wú)特殊不適，納欠佳，寐可，二便調(diào)。舌淡紅，苔薄白，脈細(xì)滑。

西醫(yī)診斷：1.繼發(fā)性不孕，2.反復(fù)移植失敗，3.附件炎，4.子宮內(nèi)膜異位癥。

中醫(yī)診斷：不孕，證屬脾腎兩虛。

治則：補(bǔ)腎健脾，活血通路。予補(bǔ)腎健脾方加減?；颊?019年10月5日行宮腔鏡檢查+雙側(cè)輸卵管插管通液，術(shù)后患者無(wú)特殊不適，舌暗紅，苔薄白，脈細(xì)澀。遂予前方基礎(chǔ)上加用生茜草15 g、鹿角片6 g、烏藥6 g。12月5日患者自訴停經(jīng)43 d，Lmp：10.23，自測(cè)尿妊娠（＋），11月22日血β-hCG：496 mIU/L；2019年10月30日 血β-hCG：9 755 mIU/L，P 20.97 ng/mL?；颊吲加行「姑浲?、腰酸，無(wú)陰道出血，納寐可，小便頻，大便調(diào)。舌紅苔薄白，脈細(xì)滑。治擬補(bǔ)腎健脾安胎，另予達(dá)芙通補(bǔ)充孕酮。孕期隨訪，患者時(shí)有納呆惡心，便予上方加用旋復(fù)花9 g、雞內(nèi)金15 g、陳皮6 g、制半夏9 g、佛手6 g?，F(xiàn)患者已產(chǎn)1女嬰，體健。

患者配偶2019年10月2日復(fù)查精液常規(guī)示：PR+CP 32.93%，平素納可寐遲，二便調(diào)。舌淡苔白膩，脈弦滑。治擬補(bǔ)腎健脾化濕，后定期復(fù)診，時(shí)有食后胃脹，便予上方加用生山楂15 g；時(shí)有下腹部隱痛，則加用九香蟲9 g、烏藥6 g。

按語(yǔ)：患者合并高齡、反復(fù)移植失敗、子宮內(nèi)膜異位癥、輸卵管阻塞等情況，究其根本，在于脾腎兩虛。《素問(wèn)·上古天真論》中有言：“女子...二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子...五七陽(yáng)明脈衰，面始焦，發(fā)始?jí)??！笨梢娕右簧?，隨年歲漸長(zhǎng)，脾腎之氣漸虧。脾虛則不能運(yùn)化水谷以充血脈，腎虛則精府虧虛無(wú)以濡養(yǎng)，經(jīng)血無(wú)源故見月經(jīng)量少色暗；卵泡、內(nèi)膜生長(zhǎng)缺乏營(yíng)養(yǎng)，遂致反復(fù)移植失敗。脈管空虛，日久血行怠緩，漸成瘀滯之態(tài)勢(shì)；血者載氣，血不行則氣阻，氣阻復(fù)又加重血瘀。重者可痛、可脹、可捫及體表包塊，輕者在外雖無(wú)顯像，在內(nèi)或可見脈絡(luò)紫黑結(jié)節(jié)，或可見雙側(cè)輸卵管不通，借由現(xiàn)代影像或手術(shù)診察，一并同論，不可拘泥。該患者脾腎虧虛為本，血瘀氣阻為標(biāo)，治以補(bǔ)腎健脾，活血通管，重補(bǔ)益輕攻邪，正切病機(jī)。輸卵管復(fù)通術(shù)后，應(yīng)順勢(shì)而為，加重活血之力，復(fù)以溫陽(yáng)之品，只因“血?dú)庹?，喜溫而惡寒，寒則泣不能流，溫則消而去之”（《黃帝內(nèi)經(jīng)》），以鹿角溫?zé)嶂畾夤奈铓庋却賰?nèi)膜修復(fù)，又助輸卵管通暢。同時(shí)倡導(dǎo)男女同治，觀其配偶平素寐遲，極易損耗脾腎之陽(yáng)，陽(yáng)不化濕則痰聚，復(fù)見舌淡苔白膩，脈弦滑，可佐證其為脾虛濕盛之證。首診至今，用藥既察按脾腎兩虛之本，又根據(jù)患者不同時(shí)期及刻下癥狀靈活加減。動(dòng)靜結(jié)合，寒溫兼顧，疏補(bǔ)并行，暗合中醫(yī)整體觀念以及同病異治、三因制宜的診療理念。