姚曉文，周玉霞，王 蓉，王彩紅，于曉輝，張久聰，3

（1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院消化內(nèi)科，甘肅 蘭州 730050；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州730000；3.武漢火神山醫(yī)院感染六科，湖北 武漢 430050）

從2019年底至今，由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS?CoV?2）引起的新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019，COVID?19）在 全 球 爆發(fā)［1］。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，截至2021年7月13日，全球有超過1.8億人感染新冠肺炎病毒，累計死亡人數(shù)超過406萬例，引發(fā)全球突發(fā)公共衛(wèi)生事件并造成嚴(yán)重的經(jīng)濟危機。大多數(shù)新冠肺炎病患者除了最常見的臨床癥狀如發(fā)熱、干咳、呼吸困難，同時常還有腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道癥狀。此外，在感染患者的糞便中可以檢測到SARS?CoV?2［2］，這意味著新冠肺炎的傳播途徑也可能是糞口途徑傳播。本文就新型冠狀病毒肺炎對胃腸道影響及作用機制的研究進展作一簡要綜述。

1 SARS?COV?2病毒

SARS?CoV?2是一種無節(jié)段的、有包膜的、球形正單鏈RNA病毒的β?冠狀病毒，具有高度傳染性和致病性，可感染多種哺乳動物和鳥類。目前為止，已發(fā)現(xiàn)7種能夠感染人類并導(dǎo)致呼吸道疾病的冠狀病毒，包括SARS?CoV、MERS?CoV、SARS?CoV?2、HCoV?OC43、HCoV?229E、HCoV?NL 63、HCoVH?KU 1［3，4］。其中，SARS?CoV?2是第一種也是唯一一種 具 有 大 流 行 潛 力 的 人 類 冠 狀 病 毒（HCoV）［4］。Zhou等［5］從 親 緣 菊 頭 蝠 中 提 取 的RaTG13與SARS?CoV?2總 體 上 有96%的 同 源 性，SARSCoV?2與蝙蝠類冠狀病毒（CoV）相似。由此可見，蝙蝠很可能是SARS?CoV?2病毒的自然宿主，也可能是由蝙蝠冠狀病毒RaTG13自然進化。

2 COVID?19的胃腸道表現(xiàn)

新冠肺炎患者最常見的臨床癥狀是發(fā)熱、干咳、呼吸困難，但胃腸道癥狀也不可忽視。據(jù)報道，美國首例新冠肺炎患者在病程中出現(xiàn)了腹瀉、惡心嘔吐、腹部不適等胃腸道癥狀［2］，由此引發(fā)了人們對新冠肺炎患者胃腸道癥狀的關(guān)注。鄭婭瓊等［6］對224例新冠肺炎患者臨床特征分析發(fā)現(xiàn)，有11.6%的患者出現(xiàn)納差、腹痛、腹瀉等胃腸道癥狀，提示SARS?COV?2病毒在肺外還可對胃腸道有侵襲作用。Lin等［7］在珠海市95例新冠肺炎患者發(fā)現(xiàn)有58例患者出現(xiàn)胃腸道癥狀，其中以腹瀉（24.2%）、食欲減退（17.9%）、惡心（17.9%）為主要的癥狀。除此之外，新冠肺炎患者還會發(fā)生消化道大出血，尤其是重癥及危重癥病人。Yang等［8］對武漢地區(qū)重癥SARS?CoV?2肺炎患者的研究中，有4%的患者出現(xiàn)消化道大出血。Jin等［9］在浙江省651名新冠肺炎患者中，發(fā)現(xiàn)有胃腸道癥狀的新冠肺炎患者中，重癥或危重型占22.97%，明顯高于無胃腸道癥狀的患者?？梢?，有胃腸道癥狀的患者比沒有胃腸道癥狀的患者病情進展更加迅速，重癥及危重癥的比例大，生存預(yù)后差。

值得注意的是，在僅出現(xiàn)胃腸道癥狀的患者中，疾病診斷和首次出現(xiàn)呼吸道癥狀的時間通常會延遲，這使得這些患者成為病毒傳播的來源。呂飛［10］等的研究中有1.4%的患者以單純消化系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀，同時Lin等［7］研究中有11.6%的新冠肺炎患者僅有消化系統(tǒng)癥狀，影像學(xué)檢查為陰性，易于誤診。因此，胃腸道癥狀在新冠肺炎中顯得尤為重要。

3 COVID?19感染時胃腸道損傷的機制

3.1 SARS?COV?2病毒的直接作用

已經(jīng)證實SARS?COV?2病毒可通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ（ACE2）作 為受體直 接進入細 胞［11］。ACE2在食管上皮中很少表達，但在腺上皮纖毛和胃、腸上皮細胞胞漿中有大量表達。這意味著SARS?CoV?2可直接進入宿主細胞，特別是胃和腸上皮細胞，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。ACE2在小腸中的高表達，使小腸上皮細胞對SARS?CoV?2高度易感。SARS?CoV?2和ACE2之間的相互作用可能會擾亂ACE2的功能，從而導(dǎo)致腸道吸收不良，分泌失衡，刺激腸道神經(jīng)系統(tǒng)，從而發(fā)生腹瀉［12］。

瓜氨酸對腸上皮細胞總質(zhì)量有很強的特異性，血漿瓜氨酸濃度低更容易出現(xiàn)胃腸道癥狀和炎癥惡化。Uzzan等［13］發(fā)現(xiàn)COVID?19患者血漿瓜氨酸濃度大大降低。由此可推斷SARS?CoV?2對腸上皮細胞有直接影響。研究發(fā)現(xiàn)，體現(xiàn)全身性炎癥的生物標(biāo)記物，如C反應(yīng)蛋白濃度、鐵蛋白濃度，在瓜氨酸低濃度的患者中均高于濃度正常的患者?？梢姶蠖鄶?shù)中度至重度新冠肺炎患者的血漿瓜氨酸水平降低與消化系統(tǒng)癥狀和全身炎癥相關(guān)。

3.2 細胞因子風(fēng)暴

細胞因子風(fēng)暴是指機體受到某種刺激后，免疫調(diào)節(jié)失衡使得炎癥因子在體內(nèi)不受控制的過度釋放。免疫介導(dǎo)的細胞因子風(fēng)暴被認(rèn)為在COVID?19的發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，它與全身炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的包括胃腸道損傷在內(nèi)的多器官功能障礙有關(guān)［14］。細胞因子風(fēng)暴在新冠肺炎患者中可引起巨大炎癥反應(yīng)，這種炎癥反應(yīng)可以由胃腸道激素引起并增強［15］。其中小腸的淋巴組織最多，有大量活化的免疫細胞。SARS?CoC?2感染后，細胞因子被夸大釋放，促進其他幾種細胞的招募，導(dǎo)致巨大的炎癥反應(yīng)。當(dāng)SARS?CoC?2感染腸上皮細胞，則會導(dǎo)致急性腸炎。

Huang等［16］的研究中，新冠肺炎患者的IL?1B、IL?1RA、IL?7、IL?8、IL?9、IL?10、巨噬細胞集落刺激因子、巨噬細胞集落刺激因子、IFN?γ、血小板源性生長因子、TNF?α和血管內(nèi)皮生長因子等水平均高于健康成人。證實細胞因子風(fēng)暴與新冠肺炎進展過程中肺外多器官功能不全的發(fā)生有關(guān)。而ICU收住的新冠肺炎患者血漿中IL?2、IL?7、IL?10、粒細胞群刺激因子、IP?10、人單核細胞趨化蛋白1、人巨噬細胞炎性蛋白1α的水平均高于普通患者，表明細胞因子風(fēng)暴與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。病毒誘導(dǎo)的細胞因子風(fēng)暴可導(dǎo)致尤其是有胃腸道疾病的新冠肺炎患者病情的迅速惡化。

3.3 腸道微生態(tài)平衡的打破

腸道微生態(tài)失衡與消化系統(tǒng)疾病、免疫疾病等多種疾病密切相關(guān)。色氨酸及其代謝物煙酰胺是腸道微生物群和炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。小腸上皮細胞管腔表面的ACE2與氨基酸載體B0AT 1結(jié)合，使得腸道菌群膳食色氨酸被吸收。煙酰胺和膳食色氨酸可刺激mTOR途徑影響腸道抗菌肽。SARS?CoV?2受體ACE2可以通過氨基酸調(diào)節(jié)腸道微生物的動態(tài)平衡，并能影響抗菌肽的表達［17］。

研究表明SARS?CoV?2可以與宿主細胞表面的ACE2相互作用，并通過內(nèi)吞作用與ACE2共同內(nèi)化，使ACE2表達降低［18］。已有實驗證明ACE2缺陷小鼠的嚴(yán)重結(jié)腸炎是由于色氨酸攝取受損所致。缺乏ACE2會導(dǎo)致局部色氨酸穩(wěn)態(tài)嚴(yán)重受損和抗菌肽的產(chǎn)生減少，從而改變對腸道炎癥的易感性。因此，SARS?CoV?2可能通過ACE2影響色氨酸的吸收，導(dǎo)致抗菌肽減少，從而改變腸道微生物區(qū)系，從而促進腸道炎癥［17］。Xu等［19］發(fā)現(xiàn)浙江一些COVID?19患者表現(xiàn)出腸道微生物群病，其乳酸桿菌和雙歧桿菌微生物失調(diào)，但沒有明確的研究表明腸道微生物確實與新冠肺炎有關(guān)。

3.4 藥物毒副作用

目前尚未發(fā)現(xiàn)新冠肺炎治療的特效藥物，許多抗病毒藥物還處于臨床試驗階段。常采用兩、三種抗病毒藥物聯(lián)合治療，更易出現(xiàn)胃腸道的不良反應(yīng)。在王九龍等［20］對重型、危重型新冠肺炎藥物治療方案的安全性研究中，發(fā)現(xiàn)使用洛匹那韋/利托那韋抗病毒藥的患者較對照組更易出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀。此外有學(xué)者［21］研究雷米德韋爾對新冠肺炎病毒的作用中發(fā)現(xiàn)常見的不良反應(yīng)是惡心、急性呼吸衰竭、ALT升高、便秘。上述研究表明，藥物不良反應(yīng)對新冠肺炎患者胃腸道疾病的發(fā)生有著一定作用。與此同時，臨床常用抗生素、非甾體抗炎藥和皮質(zhì)類固醇來治療因呼吸道感染引起的組織缺氧、細胞損傷。所以許多患者在治療后出現(xiàn)惡心、腹痛和腹瀉，不能排除是服用藥物后引起的毒副作用［22］。

3.5 心理因素

新冠肺炎作為一種傳播快、致病性高、死亡率高且尚未有特效藥的新型傳染病，多數(shù)人會產(chǎn)生恐慌和焦慮的負(fù)面情緒。新冠肺炎患者在隔離治療時會面對各種壓力，從而加重了這種焦慮不安的情緒。研究表明，當(dāng)各種應(yīng)激因子作用于大腦的應(yīng)激系統(tǒng)時可通過腦?腸軸作用于胃腸道靶器官，使胃腸道消化、感覺、免疫等功能發(fā)生異常，從而表現(xiàn)出腹痛、食欲不振等胃腸道癥狀［23］。張寧等［24］也證實精神心理因素會明顯降低胃排空的速度，此與消化不良密切相關(guān)。由此可見，COVID?19患者出現(xiàn)胃腸道癥狀與精神心理因素有很大聯(lián)系。

4 糞口途徑傳播

證據(jù)表明，新冠肺炎主要通過呼吸道飛沫傳播。根據(jù)美國首例新冠肺炎患者的糞便中檢測到SARS?CoV?2病 毒 為 陽 性 的 報 道［2］，引 發(fā) 人 們 對SARS?CoV?2病毒可能通過糞便?口腔途徑傳播的猜想。Xiao等［11］在73例住院感染SARS?CoV?2患者的研究中發(fā)現(xiàn)39例（53.42%）糞便SARS?CoV?2 RNA檢測呈陽性，且有17例（23.29%）患者在呼吸道樣本呈陰性結(jié)果后，糞便中仍有陽性結(jié)果。當(dāng)研究人員對患者胃腸道的不同部位進行內(nèi)窺鏡采樣時，在食道、胃、十二指腸和直腸均檢測到了病毒RNA。同時，對205名新冠肺炎患者通過取不同類型的臨床標(biāo)本進行新冠狀病毒檢測，發(fā)現(xiàn)有29%的患者糞便SARS?CoV?2病毒呈陽性，而且糞便中還存在活病毒。這些研究提供了SARS?CoV?2胃腸道感染的直接證據(jù)，提示SARS?CoV?2病毒可能通過糞口途徑傳播。

5 小結(jié)及展望

新型冠狀病毒肺炎除了常見的呼吸道癥狀，還有腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、厭食等胃腸道癥狀。它可能通過SARS?COV?2病毒的直接作用造成胃腸道的炎癥反應(yīng)，也有可能通過免疫介導(dǎo)的細胞因子風(fēng)暴引發(fā)全身炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的包括胃腸道損傷在內(nèi)的多器官功能障礙。另外，腸道微生態(tài)平衡的打破以及藥物的毒副作用，也可導(dǎo)致胃腸道癥狀。部分患者以腹瀉等為首發(fā)癥狀提示應(yīng)及時發(fā)現(xiàn)，及時診斷，避免造成SARS?CoV?2病毒的傳播。研究表明，SARS?CoV?2 RNA在 糞 便 中 呈 陽 性，提 示SARS?CoV?2有可能通過糞口途徑傳播，因此有必要采取額外的預(yù)防措施，防止病毒的傳播。