劉麗欣，劉景華，周 凡

1.錦州醫(yī)科大學(xué) 北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 研究生培養(yǎng)基地，遼寧 沈陽 110000；2.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 血液科，遼寧 沈陽 110016

原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)是一種特殊的B細(xì)胞淋巴瘤，其病理類型中95%以上屬于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，少數(shù)則表現(xiàn)為T細(xì)胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞淋巴瘤及低級別淋巴瘤特征[1]。PCNSL作為一種特殊的淋巴瘤，預(yù)后極差，未經(jīng)過治療的患者中位總生存期僅為1.5～3.0個月[2]，即使經(jīng)過系統(tǒng)治療，2年內(nèi)復(fù)發(fā)率仍高達(dá)35.0%～60.0%，總生存期為8.0～12.0個月[3-4]。本研究通過回顧性分析北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院自2015年1月至2020年12月收治的29例PCNSL患者的臨床資料，旨在分析PCNSL患者的臨床特征?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 PCNSL的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第4版《血液病診斷及療效指南》[5]。29例患者中，男性13例，女性16例；中位年齡62歲；彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤28例，Burkitt淋巴瘤1例?；颊呔炇鹬橥鈺１狙芯拷?jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 收集患者的臨床資料，包括臨床表現(xiàn)、頭CT或MRI、PET-CT、乳酸脫氫酶、預(yù)后分層、治療方案、治療效果及腦脊液相關(guān)指標(biāo)等。預(yù)后分層標(biāo)準(zhǔn)包括國際結(jié)外淋巴瘤研究組(International Extranodal Lymphoma Study Group，IELSG)評分系統(tǒng)[6]、紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC)評分系統(tǒng)[7]及Jang評分系統(tǒng)[8]。治療效果評價：根據(jù)國際原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤合作組(International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group，IPCG)標(biāo)準(zhǔn)[9]進(jìn)行評價，包括完全緩解(MRI增強(qiáng)示病灶完全消失或病灶直徑<5mm，維持4周以上)、部分緩解(MRI增強(qiáng)示病灶較治療前縮小>50%，維持4周以上，未達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn))、病情穩(wěn)定(MRI增強(qiáng)示病灶較治療前縮小25%～50%)、病情進(jìn)展(MRI增強(qiáng)示病灶較治療前縮小<25%，或出現(xiàn)新病灶)。

總體反應(yīng)率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

29例患者主要臨床癥狀為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：頭痛、惡心、嘔吐等顱內(nèi)壓增高癥狀17例(58.6%)，頸抵抗、Kernig征等腦膜刺激征陽性1例(3.4%)，意識障礙3例(10.3%)，合并顱神經(jīng)麻痹或多顱神經(jīng)麻痹8例(27.6%)，脊髓神經(jīng)根癥狀16例(55.2%)。初始乳酸脫氫酶增高3例，中位數(shù)為394 U/L(385～395 U/L)；治療過程中乳酸脫氫酶升高15例，中位數(shù)為281 U/L(255～592 U/L)。行腰椎鞘注20例，其中，腦脊液壓力升高11例，中位數(shù)為220 mmH2O(200～400 mmH2O;1 cmH2O=0.098 kPa)，正常9例；腦脊液蛋白升高14例，中位數(shù)為1.35 g/L(0.69～3.21 g/L)，正常6例；潘式試驗(yàn)陽性12例，陰性8例；腦脊液白細(xì)胞數(shù)升高17例，中位數(shù)為10×106個/L(1×106～60×106個/L)，正常3例；腦脊液糖定量升高6例，中位數(shù)為4.87 mmol/L(4.24～5.12 mmol/L)，正常14例。行PET-CT 2例，頭CT 12例，頭MRI 15例；根據(jù)腫瘤部位劃分[10]，實(shí)質(zhì)型28例、腦膜型14例、室管膜型8例、眼型6例。治療方案中包含大劑量甲氨蝶呤24例，腰椎鞘注(甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松三聯(lián)鞘注)20例，利妥昔單抗13例，阿糖胞苷10例，替莫唑胺9例，來那度胺4例，卡莫司汀3例，澤布替尼1例，依托泊苷1例，聯(lián)合局部或全腦放療3例，自體干細(xì)胞移植2例。IELSG評分系統(tǒng)，低危層7例、中危層14例、高危層8例；MSKCC評分系統(tǒng)，低危層5例、中危層14例、高危層10例；Jang評分系統(tǒng)，低危層12例、中危層16例、高危層1例。完全緩解9例，部分緩解9例，病情穩(wěn)定4例，病情進(jìn)展7例，總體反應(yīng)率為62.1%(18/29)。

3 討論

本研究納入的29例PCNSL患者的病灶發(fā)生部位為實(shí)質(zhì)型28例、腦膜型14例、室管膜型8例、眼型6例。其中，單純累及實(shí)質(zhì)型14例，主要通過頭CT或MRI等影像學(xué)檢查診斷，經(jīng)手術(shù)切除病理活檢確診；實(shí)質(zhì)型與腦膜型并存14例，根據(jù)原發(fā)腦膜淋巴瘤(primary leptomengingeal lymphoma，PLML)診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，腦脊液蛋白定量升高，同時影像學(xué)檢測到實(shí)質(zhì)病灶占位，可確診。腦脊液蛋白主要來源于血液中透過血腦屏障的蛋白質(zhì)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)合成的蛋白質(zhì)[12]，PCNSL患者血腦屏障被破壞[13]，通透性改變，導(dǎo)致腦脊液蛋白定量升高[14]。

通過CT/MRI檢查，本研究共發(fā)現(xiàn)2例腦膜強(qiáng)化灶改變，而實(shí)際診斷PLML 14例，由此可見，影像學(xué)對PLML的檢出率較低[15]。近年來，隨著腦脊液相關(guān)因子的免疫細(xì)胞學(xué)、流式細(xì)胞學(xué)、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)等技術(shù)的廣泛展開，PLML診斷的特異性和敏感性均大大提高。有研究表明，聯(lián)合檢測白細(xì)胞介素-10、白細(xì)胞介素-6的特異性和敏感性分別為100.0%和95.5%[16-17]；聯(lián)合檢測趨化因子CXCL13、白細(xì)胞介素-10、可溶性白細(xì)胞介素-2受體的特異性和敏感性分別為97.0%和97.0%[18]；聯(lián)合檢測RNU2-1f、miRNA-21的特異性和敏感性分別為95.7%和91.7%[19]。此外，抗凝血酶-Ⅲ[20]、骨橋蛋白[21]、新蝶呤[22]、髓樣分化因子88[23]等在PCNSL的診斷和預(yù)后分層中也有很高的應(yīng)用價值。

許多化療藥物不能通過血腦屏障而發(fā)揮療效，目前，PCNSL的主要治療方法為應(yīng)用大劑量甲氨蝶呤，總體反應(yīng)率為35%～74%[24]；或以甲氨蝶呤為基礎(chǔ)，聯(lián)合其他藥物，包括替莫唑胺、阿糖胞苷、利妥昔單抗、來那度胺、卡莫司汀、依托泊苷等，總體反應(yīng)率為71%～86%[25]；化療聯(lián)合局部或全腦放療可發(fā)揮一定的治療作用，但神經(jīng)毒性強(qiáng)；自體干細(xì)胞移植的總體反應(yīng)率>91%[26]，但對患者的自身?xiàng)l件要求較高。有研究報道，PCNSL的發(fā)生可能與B細(xì)胞受體信號通路及其下游NF-κB通路的髓樣分化因子88和CD79B基因突變有關(guān)，Bruton激酶抑制劑伊布替尼可抑制下游多個重要的生存信號通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，總體反應(yīng)率為50%～84%[27-29]。

綜上所述，PCNSL以實(shí)質(zhì)型和腦膜型為主，約半數(shù)患者的乳酸脫氫酶水平和腦脊液指標(biāo)呈陽性，治療總體反應(yīng)率為62.1%。