張 玉，李蘭雙，羅 梅

重慶市中醫(yī)院婦科，重慶 400021

淋巴管平滑肌瘤病(LAM)是一種由平滑肌細(xì)胞在淋巴系統(tǒng)、小血管或肺實(shí)質(zhì)等部位病態(tài)增生引起的疾病，肺是LAM的主要受累器官，患者常因進(jìn)行性呼吸困難、反復(fù)自發(fā)性氣胸、乳糜胸、咳嗽、胸痛等就醫(yī)被發(fā)現(xiàn)，肺外LAM主要發(fā)生在腎、肝、腹膜后、子宮、縱隔、頸部等。本病主要發(fā)生于育齡期女性，平均診斷年齡為35～40歲，偶發(fā)于男性和兒童。由于本病罕見且散發(fā)，漏診、誤診率高，確診時(shí)間周期長?，F(xiàn)就1例淋巴管平滑肌瘤病報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，43歲，孕1產(chǎn)0，因“彩超發(fā)現(xiàn)右附件區(qū)囊腫6年，增大2年”于2018年12月10日入院?；颊?年多前因“左卵巢漿液性乳頭狀囊腺瘤”于本院行經(jīng)腹左側(cè)附件切除+大網(wǎng)膜部分切除術(shù)，術(shù)后建議化療，患者拒絕。之后間斷復(fù)查婦科彩超并隨訪，術(shù)后2年開始發(fā)現(xiàn)右側(cè)附件區(qū)囊腫，逐漸增大。隨訪期間患者無特殊不適，體質(zhì)量無明顯變化，偶有咳嗽，無胸悶氣緊，無呼吸困難，無胸痛，既往有“慢性咽炎”病史10年，未予重視及處理。入院查體未見明顯異常。婦科檢查：右附件區(qū)捫及一直徑約10 cm大小囊性包塊，質(zhì)軟，邊界清，位置固定，無壓痛，左附件區(qū)未捫及明顯異常。入院后查三大常規(guī)，肝、腎功能，甲狀腺功能，甲胎蛋白(AFP)，癌胚抗原(CEA)，糖類抗原(CA)199等未見明顯異常。CA125 142.8 U/mL。胸片顯示：雙肺野紋理增多(圖1)。盆腔磁共振成像(MRI)顯示：子宮右側(cè)單房囊性占位，囊腫可能，囊腺瘤不能除外(圖2)。婦科彩超顯示：右附件區(qū)有12.6 cm×11.30 cm×11.7 cm無回聲區(qū)，邊界清，形態(tài)規(guī)則，透聲好。

患者于12月13日在全身麻醉下行腹腔鏡探查術(shù)，術(shù)中見右側(cè)闊韌帶后葉與后腹膜移行處局部膨大約10 cm×7 cm×5 cm，呈囊性，質(zhì)軟，張力小，位置固定。打開右側(cè)闊韌帶，分離腹膜后疏松結(jié)締組織，見囊腫壁與周圍結(jié)締組織界限欠清，剝離過程中囊壁破裂，流出乳白色囊液約600 mL，取少量囊壁送冰凍病理檢查，結(jié)果顯示上皮組織伴鈣化，局部增生活躍。剝離剩余囊腫過程中持續(xù)少量乳白色囊液產(chǎn)生，考慮可能的診斷為淋巴腫瘤或腹膜后腫瘤囊腫剝離困難，剝離大部分囊壁后結(jié)束手術(shù)，留置腹腔引流管?；颊咝g(shù)后24 h開始感兩側(cè)胸脅疼痛，伴胸悶，血氧飽和度波動(dòng)于80%～90%，血?dú)夥治鍪緞?dòng)脈血二氧化碳分壓(PCO2)34 mm Hg，動(dòng)脈血氧分壓(PO2)54 mm Hg，血氧飽和度89%。胸片提示雙肺少許感染灶，右側(cè)胸腔少量積液(圖3)。

圖1 入院時(shí)胸片

圖2 入院時(shí)盆腔MRI

考慮術(shù)后肺部感染、Ⅰ型呼吸衰竭，給予抗感染、吸氧等治療。術(shù)后4 d行胸部高分辨率CT(HRCT)提示：雙肺呈蜂窩狀改變，可見斑片狀密度增高影，增強(qiáng)掃描未見異常強(qiáng)化灶，雙側(cè)胸腔少量積液，考慮間質(zhì)性肺炎(圖4)。繼續(xù)吸氧呼吸支持、抗感染治療，同時(shí)完善風(fēng)濕免疫相關(guān)檢查[抗核抗體(ANA)、抗可溶性抗原(ENA)、補(bǔ)體C3/C4、抗雙鏈DNA(抗dsDNA)、紅細(xì)胞沉降率、風(fēng)濕譜等]未見異常。術(shù)后每天引流出乳糜狀腹水600～1 200 mL，蛋白定性試驗(yàn)陽性，考慮乳糜腹水，給予無脂飲食。術(shù)后10 d開始腹腔引流液逐漸減少(<500 mL/d)，術(shù)后14 d拔除腹腔引流管。術(shù)后14 d石蠟病檢回示盆腔淋巴管平滑肌瘤伴苗勒氏上皮增生及鈣化。免疫組織化學(xué)示：人類黑色素瘤相關(guān)抗原(HMB45)陽性、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)陽性、雌激素受體(ER)陽性、孕激素受體(PR)陽性、Wilms′腫瘤蛋白1(WT-1)陽性、波形蛋白(Vimentin)陽性、配對(duì)盒基因8(PAX-8)陽性、CA125陽性、D2-4陽性、CD31陽性。術(shù)后15 d復(fù)查胸部HRCT示：雙肺彌漫分布薄壁透光區(qū)，雙肺間質(zhì)性改變，右側(cè)胸腔積液，右肺下葉輕度肺不張，結(jié)合臨床考慮肺淋巴管平滑肌瘤(圖5)。術(shù)后17 d行胸腔穿刺，抽出乳糜樣胸腔積液約450 mL。復(fù)查腹水彩超未見明顯積液?；颊咭笊霞?jí)醫(yī)院就診，術(shù)后20 d出院。出院后隨訪，患者術(shù)后2個(gè)月于他院行腹膜后淋巴管橫斷結(jié)扎術(shù)+胸導(dǎo)管末端粘連松解術(shù)+左頸部淋巴管平滑肌瘤切除術(shù)，術(shù)后服用雷帕霉素1 mg/d。

圖3 術(shù)后1 d胸片

圖4 術(shù)后4 d胸部HRCT

圖5 術(shù)后15 d胸部HRCT

2 討 論

LAM是與肺囊性病變、乳糜積液、腹部腫瘤相關(guān)的一種罕見的系統(tǒng)性、低度惡性腫瘤疾病，臨床分為散發(fā)性LAM(S-LAM)和結(jié)節(jié)硬化性LAM(TSC-LAM)。S-LAM指沒有結(jié)節(jié)性硬化病的LAM患者，在育齡期婦女中發(fā)病率為0.001‰～0.007‰，醫(yī)學(xué)界稱之為“孤兒肺病”，TSC-LAM指與結(jié)節(jié)性硬化病相關(guān)的LAM，約30%的TSC患者會(huì)出現(xiàn)LAM。LAM起病隱匿，早期可有活動(dòng)耐力下降，但癥狀較輕、無特異性，隨著病情進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)反復(fù)自發(fā)性氣胸和(或)進(jìn)行性呼吸困難，可伴咯血、乳糜性滲出及腎血管平滑肌脂瘤。肺LAM患者預(yù)后較差，自然病程8～10年，最終死于呼吸衰竭或頑固性乳糜積水引起的全身臟器衰竭。肺外LAM行局部切除后一般預(yù)后較好，但也有學(xué)者指出部分肺外LAM在發(fā)病1～2年后可發(fā)展為肺LAM。本例患者腹膜后LAM切除術(shù)后，肺LAM急性進(jìn)展，考慮患者術(shù)前應(yīng)同時(shí)存在肺部及腹膜后LAM，因術(shù)前未行胸部HRCT，未能發(fā)現(xiàn)肺部病變，手術(shù)創(chuàng)傷及應(yīng)激可能加速肺LAM進(jìn)展。

LAM的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，目前研究發(fā)現(xiàn)主要由TSC1/TSC2基因突變導(dǎo)致LAM細(xì)胞過度增殖所致。TSC1/TSC2復(fù)合體具有抑制哺乳類雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的作用[1],如TSC1/TSC2復(fù)合體功能缺失，mTOR通路持續(xù)活化，則LAM細(xì)胞異常增生。如肺間質(zhì)的LAM細(xì)胞不典型增生，則堵塞遠(yuǎn)端小氣道及破壞肺泡結(jié)構(gòu)，形成多發(fā)囊腔；如果LAM細(xì)胞堵塞或壓迫淋巴管，則形成乳糜性胸腔積液、腹水。本例患者腹膜后巨大乳糜囊腫切除術(shù)后出現(xiàn)乳糜性胸腔積液及肺不張，可能因全身麻醉氣管插管及術(shù)后肺部感染，肺間質(zhì)水腫，加重LAM細(xì)胞對(duì)淋巴管的壓迫，導(dǎo)致乳糜性胸腔積液的快速形成，壓迫肺葉，形成肺不張。LAM幾乎只累及育齡期女性，在妊娠期、月經(jīng)周期或應(yīng)用外源性雌激素時(shí)病情進(jìn)展加速，而絕經(jīng)后病情進(jìn)展變緩，考慮雌激素在LAM細(xì)胞的增生和轉(zhuǎn)移中可能也發(fā)揮作用。

LAM的診斷依靠病灶部位組織活檢、病史及胸部HRCT，胸片多無明顯異常，肺功能以阻塞性通氣功能障礙和彌散功能障礙常見。LAM患者HRCT的特征性改變?yōu)殡p肺彌漫、大小不等的薄壁含氣囊腔，直徑為2～30 mm，大部分直徑<10 mm，囊壁厚度<2 mm，隨病情進(jìn)展，部分囊腔可融合成肺大皰[2]。但需要與其他肺部多發(fā)囊性病變相鑒別(如肺氣腫、肺組織細(xì)胞增生癥、肺間質(zhì)纖維化、囊狀支氣管擴(kuò)張肺泡蛋白沉積癥等)。組織學(xué)診斷是LAM診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，病理表現(xiàn)為不成熟的LAM細(xì)胞圍繞支氣管、血管、淋巴管廣泛增生，導(dǎo)致肺泡間距增寬、氣管狹窄或阻塞，肺泡破裂形成肺的囊性改變。免疫組織化學(xué)檢查可見α-SMA陽性、HMB45陽性、ER陽性及PR陽性。2010年歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)制定全球首個(gè)LAM診療指南[3]，對(duì)LAM的診斷提出了統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，2016年美國胸科協(xié)會(huì)和日本呼吸學(xué)會(huì)(ATS/JRS)指南將血管內(nèi)皮生長因子D(VEGF-D)納入診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，血漿中VEGF-D水平>800 pg/mL對(duì)診斷肺LAM具有較高的靈敏度和特異度，可作為肺LAM的無創(chuàng)診斷手段[5]。

目前LAM尚缺乏有效的治療方法。因此鼓勵(lì)所有LAM患者保持正常體質(zhì)量，避免吸煙，接種流感或肺炎疫苗，適度運(yùn)動(dòng)，避免外源性雌激素，謹(jǐn)慎妊娠。雷帕霉素為mTOR的特異性抑制劑，已被證實(shí)能夠穩(wěn)定LAM患者肺功能，改善有癥狀的腹膜后淋巴管肌瘤及乳糜性積液。2015年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)雷帕霉素用于治療LAM，我國推薦劑量1～2 mg/d，有效血藥濃度5～10 ng/mL[6]。亦有學(xué)者發(fā)現(xiàn)雷帕霉素濃度<5 ng/mL也可改善患者肺功能和乳糜胸[7]。目前有學(xué)者用抗細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)抗體治療TSC-LAM動(dòng)物模型，取得了顯著療效[8]，抗PD-1抗體有望成為治療LAM的潛在藥物。對(duì)于抗雌激素或孕激素治療LAM，國際報(bào)道效果不一，故目前指南不推薦使用。由于中醫(yī)藥在治療咳嗽、氣喘、胸腔積液等方面有一定的療效，可以在臨床中根據(jù)患者的個(gè)體因素辨證施治，如三子養(yǎng)親湯、二陳湯、葶藶大棗瀉肺湯等。在LAM患者首次發(fā)生氣胸時(shí)，推薦行胸膜固定術(shù)，可大大降低氣胸復(fù)發(fā)率[9]。對(duì)于終末期患者，肺移植是唯一有效手段。近年來國內(nèi)外開展了較多肺LAM患者的肺移植手術(shù)，發(fā)現(xiàn)同時(shí)行雙肺移植的效果更好[10]。據(jù)美國心肺移植登記中心資料統(tǒng)計(jì)，肺移植后1年的生存率86%，3年生存率為76%，5年生存率為65%。

LAM雖為良性形態(tài)，但臨床進(jìn)程呈惡性，可同時(shí)或先后累及全身多個(gè)器官，遠(yuǎn)期預(yù)后極差，嚴(yán)重威脅年輕女性的生命健康，需要多學(xué)科醫(yī)生加強(qiáng)對(duì)這一罕見病的認(rèn)識(shí)，以提高臨床確診率。