張 玉,李蘭雙,羅 梅
重慶市中醫(yī)院婦科,重慶 400021
淋巴管平滑肌瘤病(LAM)是一種由平滑肌細(xì)胞在淋巴系統(tǒng)、小血管或肺實(shí)質(zhì)等部位病態(tài)增生引起的疾病,肺是LAM的主要受累器官,患者常因進(jìn)行性呼吸困難、反復(fù)自發(fā)性氣胸、乳糜胸、咳嗽、胸痛等就醫(yī)被發(fā)現(xiàn),肺外LAM主要發(fā)生在腎、肝、腹膜后、子宮、縱隔、頸部等。本病主要發(fā)生于育齡期女性,平均診斷年齡為35~40歲,偶發(fā)于男性和兒童。由于本病罕見且散發(fā),漏診、誤診率高,確診時(shí)間周期長?,F(xiàn)就1例淋巴管平滑肌瘤病報(bào)道如下。
患者,女,43歲,孕1產(chǎn)0,因“彩超發(fā)現(xiàn)右附件區(qū)囊腫6年,增大2年”于2018年12月10日入院?;颊?年多前因“左卵巢漿液性乳頭狀囊腺瘤”于本院行經(jīng)腹左側(cè)附件切除+大網(wǎng)膜部分切除術(shù),術(shù)后建議化療,患者拒絕。之后間斷復(fù)查婦科彩超并隨訪,術(shù)后2年開始發(fā)現(xiàn)右側(cè)附件區(qū)囊腫,逐漸增大。隨訪期間患者無特殊不適,體質(zhì)量無明顯變化,偶有咳嗽,無胸悶氣緊,無呼吸困難,無胸痛,既往有“慢性咽炎”病史10年,未予重視及處理。入院查體未見明顯異常。婦科檢查:右附件區(qū)捫及一直徑約10 cm大小囊性包塊,質(zhì)軟,邊界清,位置固定,無壓痛,左附件區(qū)未捫及明顯異常。入院后查三大常規(guī),肝、腎功能,甲狀腺功能,甲胎蛋白(AFP),癌胚抗原(CEA),糖類抗原(CA)199等未見明顯異常。CA125 142.8 U/mL。胸片顯示:雙肺野紋理增多(圖1)。盆腔磁共振成像(MRI)顯示:子宮右側(cè)單房囊性占位,囊腫可能,囊腺瘤不能除外(圖2)。婦科彩超顯示:右附件區(qū)有12.6 cm×11.30 cm×11.7 cm無回聲區(qū),邊界清,形態(tài)規(guī)則,透聲好。
患者于12月13日在全身麻醉下行腹腔鏡探查術(shù),術(shù)中見右側(cè)闊韌帶后葉與后腹膜移行處局部膨大約10 cm×7 cm×5 cm,呈囊性,質(zhì)軟,張力小,位置固定。打開右側(cè)闊韌帶,分離腹膜后疏松結(jié)締組織,見囊腫壁與周圍結(jié)締組織界限欠清,剝離過程中囊壁破裂,流出乳白色囊液約600 mL,取少量囊壁送冰凍病理檢查,結(jié)果顯示上皮組織伴鈣化,局部增生活躍。剝離剩余囊腫過程中持續(xù)少量乳白色囊液產(chǎn)生,考慮可能的診斷為淋巴腫瘤或腹膜后腫瘤囊腫剝離困難,剝離大部分囊壁后結(jié)束手術(shù),留置腹腔引流管?;颊咝g(shù)后24 h開始感兩側(cè)胸脅疼痛,伴胸悶,血氧飽和度波動(dòng)于80%~90%,血?dú)夥治鍪緞?dòng)脈血二氧化碳分壓(PCO2)34 mm Hg,動(dòng)脈血氧分壓(PO2)54 mm Hg,血氧飽和度89%。胸片提示雙肺少許感染灶,右側(cè)胸腔少量積液(圖3)。
圖1 入院時(shí)胸片
圖2 入院時(shí)盆腔MRI
考慮術(shù)后肺部感染、Ⅰ型呼吸衰竭,給予抗感染、吸氧等治療。術(shù)后4 d行胸部高分辨率CT(HRCT)提示:雙肺呈蜂窩狀改變,可見斑片狀密度增高影,增強(qiáng)掃描未見異常強(qiáng)化灶,雙側(cè)胸腔少量積液,考慮間質(zhì)性肺炎(圖4)。繼續(xù)吸氧呼吸支持、抗感染治療,同時(shí)完善風(fēng)濕免疫相關(guān)檢查[抗核抗體(ANA)、抗可溶性抗原(ENA)、補(bǔ)體C3/C4、抗雙鏈DNA(抗dsDNA)、紅細(xì)胞沉降率、風(fēng)濕譜等]未見異常。術(shù)后每天引流出乳糜狀腹水600~1 200 mL,蛋白定性試驗(yàn)陽性,考慮乳糜腹水,給予無脂飲食。術(shù)后10 d開始腹腔引流液逐漸減少(<500 mL/d),術(shù)后14 d拔除腹腔引流管。術(shù)后14 d石蠟病檢回示盆腔淋巴管平滑肌瘤伴苗勒氏上皮增生及鈣化。免疫組織化學(xué)示:人類黑色素瘤相關(guān)抗原(HMB45)陽性、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)陽性、雌激素受體(ER)陽性、孕激素受體(PR)陽性、Wilms′腫瘤蛋白1(WT-1)陽性、波形蛋白(Vimentin)陽性、配對(duì)盒基因8(PAX-8)陽性、CA125陽性、D2-4陽性、CD31陽性。術(shù)后15 d復(fù)查胸部HRCT示:雙肺彌漫分布薄壁透光區(qū),雙肺間質(zhì)性改變,右側(cè)胸腔積液,右肺下葉輕度肺不張,結(jié)合臨床考慮肺淋巴管平滑肌瘤(圖5)。術(shù)后17 d行胸腔穿刺,抽出乳糜樣胸腔積液約450 mL。復(fù)查腹水彩超未見明顯積液?;颊咭笊霞?jí)醫(yī)院就診,術(shù)后20 d出院。出院后隨訪,患者術(shù)后2個(gè)月于他院行腹膜后淋巴管橫斷結(jié)扎術(shù)+胸導(dǎo)管末端粘連松解術(shù)+左頸部淋巴管平滑肌瘤切除術(shù),術(shù)后服用雷帕霉素1 mg/d。
圖3 術(shù)后1 d胸片
圖4 術(shù)后4 d胸部HRCT
圖5 術(shù)后15 d胸部HRCT
LAM是與肺囊性病變、乳糜積液、腹部腫瘤相關(guān)的一種罕見的系統(tǒng)性、低度惡性腫瘤疾病,臨床分為散發(fā)性LAM(S-LAM)和結(jié)節(jié)硬化性LAM(TSC-LAM)。S-LAM指沒有結(jié)節(jié)性硬化病的LAM患者,在育齡期婦女中發(fā)病率為0.001‰~0.007‰,醫(yī)學(xué)界稱之為“孤兒肺病”,TSC-LAM指與結(jié)節(jié)性硬化病相關(guān)的LAM,約30%的TSC患者會(huì)出現(xiàn)LAM。LAM起病隱匿,早期可有活動(dòng)耐力下降,但癥狀較輕、無特異性,隨著病情進(jìn)展,逐漸出現(xiàn)反復(fù)自發(fā)性氣胸和(或)進(jìn)行性呼吸困難,可伴咯血、乳糜性滲出及腎血管平滑肌脂瘤。肺LAM患者預(yù)后較差,自然病程8~10年,最終死于呼吸衰竭或頑固性乳糜積水引起的全身臟器衰竭。肺外LAM行局部切除后一般預(yù)后較好,但也有學(xué)者指出部分肺外LAM在發(fā)病1~2年后可發(fā)展為肺LAM。本例患者腹膜后LAM切除術(shù)后,肺LAM急性進(jìn)展,考慮患者術(shù)前應(yīng)同時(shí)存在肺部及腹膜后LAM,因術(shù)前未行胸部HRCT,未能發(fā)現(xiàn)肺部病變,手術(shù)創(chuàng)傷及應(yīng)激可能加速肺LAM進(jìn)展。
LAM的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確,目前研究發(fā)現(xiàn)主要由TSC1/TSC2基因突變導(dǎo)致LAM細(xì)胞過度增殖所致。TSC1/TSC2復(fù)合體具有抑制哺乳類雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的作用[1],如TSC1/TSC2復(fù)合體功能缺失,mTOR通路持續(xù)活化,則LAM細(xì)胞異常增生。如肺間質(zhì)的LAM細(xì)胞不典型增生,則堵塞遠(yuǎn)端小氣道及破壞肺泡結(jié)構(gòu),形成多發(fā)囊腔;如果LAM細(xì)胞堵塞或壓迫淋巴管,則形成乳糜性胸腔積液、腹水。本例患者腹膜后巨大乳糜囊腫切除術(shù)后出現(xiàn)乳糜性胸腔積液及肺不張,可能因全身麻醉氣管插管及術(shù)后肺部感染,肺間質(zhì)水腫,加重LAM細(xì)胞對(duì)淋巴管的壓迫,導(dǎo)致乳糜性胸腔積液的快速形成,壓迫肺葉,形成肺不張。LAM幾乎只累及育齡期女性,在妊娠期、月經(jīng)周期或應(yīng)用外源性雌激素時(shí)病情進(jìn)展加速,而絕經(jīng)后病情進(jìn)展變緩,考慮雌激素在LAM細(xì)胞的增生和轉(zhuǎn)移中可能也發(fā)揮作用。
LAM的診斷依靠病灶部位組織活檢、病史及胸部HRCT,胸片多無明顯異常,肺功能以阻塞性通氣功能障礙和彌散功能障礙常見。LAM患者HRCT的特征性改變?yōu)殡p肺彌漫、大小不等的薄壁含氣囊腔,直徑為2~30 mm,大部分直徑<10 mm,囊壁厚度<2 mm,隨病情進(jìn)展,部分囊腔可融合成肺大皰[2]。但需要與其他肺部多發(fā)囊性病變相鑒別(如肺氣腫、肺組織細(xì)胞增生癥、肺間質(zhì)纖維化、囊狀支氣管擴(kuò)張肺泡蛋白沉積癥等)。組織學(xué)診斷是LAM診斷的金標(biāo)準(zhǔn),病理表現(xiàn)為不成熟的LAM細(xì)胞圍繞支氣管、血管、淋巴管廣泛增生,導(dǎo)致肺泡間距增寬、氣管狹窄或阻塞,肺泡破裂形成肺的囊性改變。免疫組織化學(xué)檢查可見α-SMA陽性、HMB45陽性、ER陽性及PR陽性。2010年歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)制定全球首個(gè)LAM診療指南[3],對(duì)LAM的診斷提出了統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),2016年美國胸科協(xié)會(huì)和日本呼吸學(xué)會(huì)(ATS/JRS)指南將血管內(nèi)皮生長因子D(VEGF-D)納入診斷標(biāo)準(zhǔn)[4],血漿中VEGF-D水平>800 pg/mL對(duì)診斷肺LAM具有較高的靈敏度和特異度,可作為肺LAM的無創(chuàng)診斷手段[5]。
目前LAM尚缺乏有效的治療方法。因此鼓勵(lì)所有LAM患者保持正常體質(zhì)量,避免吸煙,接種流感或肺炎疫苗,適度運(yùn)動(dòng),避免外源性雌激素,謹(jǐn)慎妊娠。雷帕霉素為mTOR的特異性抑制劑,已被證實(shí)能夠穩(wěn)定LAM患者肺功能,改善有癥狀的腹膜后淋巴管肌瘤及乳糜性積液。2015年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)雷帕霉素用于治療LAM,我國推薦劑量1~2 mg/d,有效血藥濃度5~10 ng/mL[6]。亦有學(xué)者發(fā)現(xiàn)雷帕霉素濃度<5 ng/mL也可改善患者肺功能和乳糜胸[7]。目前有學(xué)者用抗細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)抗體治療TSC-LAM動(dòng)物模型,取得了顯著療效[8],抗PD-1抗體有望成為治療LAM的潛在藥物。對(duì)于抗雌激素或孕激素治療LAM,國際報(bào)道效果不一,故目前指南不推薦使用。由于中醫(yī)藥在治療咳嗽、氣喘、胸腔積液等方面有一定的療效,可以在臨床中根據(jù)患者的個(gè)體因素辨證施治,如三子養(yǎng)親湯、二陳湯、葶藶大棗瀉肺湯等。在LAM患者首次發(fā)生氣胸時(shí),推薦行胸膜固定術(shù),可大大降低氣胸復(fù)發(fā)率[9]。對(duì)于終末期患者,肺移植是唯一有效手段。近年來國內(nèi)外開展了較多肺LAM患者的肺移植手術(shù),發(fā)現(xiàn)同時(shí)行雙肺移植的效果更好[10]。據(jù)美國心肺移植登記中心資料統(tǒng)計(jì),肺移植后1年的生存率86%,3年生存率為76%,5年生存率為65%。
LAM雖為良性形態(tài),但臨床進(jìn)程呈惡性,可同時(shí)或先后累及全身多個(gè)器官,遠(yuǎn)期預(yù)后極差,嚴(yán)重威脅年輕女性的生命健康,需要多學(xué)科醫(yī)生加強(qiáng)對(duì)這一罕見病的認(rèn)識(shí),以提高臨床確診率。