宗 雪，居紅格，2

(1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014060；2.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院)

乳腺癌是全球女性高發(fā)病，嚴(yán)重威脅女性健康。目前，在分子水平上的研究是國內(nèi)外專家的研究熱點(diǎn)，EP、PR、EGFR在乳腺癌的治療中已經(jīng)成為治療靶標(biāo)。RHBDD1(Rhomboid domain containing 1)又稱膜內(nèi)絲氨酸蛋白酶，有研究表明其高表達(dá)促進(jìn)胃癌、結(jié)腸癌的進(jìn)展，研究已證實(shí)其在乳腺癌中也呈高表達(dá)水平，與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。本文主要探討Rhomboid蛋白家族的起源、結(jié)構(gòu)、功能和RHBDD1的起源、結(jié)構(gòu)、功能以及與乳腺癌的關(guān)系進(jìn)行論述，旨在為臨床提供新的治療方法。

1 Rhomboid蛋白的發(fā)現(xiàn)、家族結(jié)構(gòu)及功能特點(diǎn)

1.1Rhomboid蛋白的發(fā)現(xiàn) 1995年，Christiane和Eric兩位諾貝爾獎(jiǎng)獲得者通過掃描基因突變的果蠅幼蟲發(fā)現(xiàn)Rhomboid蛋白，此種果蠅幼蟲頭呈菱形狀，Rhomboid蛋白在果蠅生命活動中發(fā)揮重要作用[1]。近年來，Rhomboid蛋白還被發(fā)現(xiàn)于酵母菌、細(xì)菌、哺乳動物中，與人類疾病密切相關(guān)。Rhomboid蛋白家族怎樣進(jìn)行蛋白水解尚不清楚，但其結(jié)構(gòu)和功能隨著人類科技的進(jìn)步逐漸清晰，這類家族蛋白與人類疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

1.2Rhomboid蛋白家族結(jié)構(gòu)及功能特點(diǎn) Rhomboid家族蛋白是一組極其穩(wěn)定的，含有6～7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，其本質(zhì)為膜內(nèi)絲氨酸蛋白酶的蛋白家族。該家族相關(guān)基因開放閱讀框架含有774個(gè)核苷酸序列，起始密碼子為ATG，終止密碼子為TAA，(A+T)%=50 %,共表達(dá)257個(gè)氨基酸。包含強(qiáng)堿性氨基酸(K，P)20個(gè)、強(qiáng)酸性氨基酸(D，E)16個(gè)、疏水性氨基酸(A，I，L，F(xiàn)，W，V)117個(gè)、極性氨基酸(N，C，Q，S，T，Y)54個(gè)。它們的活性位點(diǎn)隱藏在細(xì)胞膜平面內(nèi)，并在跨膜區(qū)內(nèi)部或者鄰近跨膜區(qū)域內(nèi)對底物進(jìn)行加工切割，釋放到細(xì)胞外或管腔外，具有催化三聯(lián)體結(jié)構(gòu)[2]。

大腸桿菌GlpG屬于此家族，研究人員通過X射線晶體學(xué)以2.1 A度的分辨率生成大腸桿菌GlpG的核心區(qū)域，結(jié)果表明GlpG由6個(gè)跨膜螺旋組成(圖1)。該結(jié)構(gòu)有兩個(gè)特征。第一是分子內(nèi)存在1個(gè)V形凹穴，深度約為10 A，內(nèi)腔氨基末端的中心螺旋S4結(jié)構(gòu)位于膜表面下方，在蛋白質(zhì)內(nèi)部形成一個(gè)水溶性空穴，從而打開細(xì)胞外側(cè)，S4頂端是催化基團(tuán)；第二是膜嵌入循環(huán)，如圖中L1結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)具有上部和內(nèi)部表面都是親水性，而下表面是疏水的兩親特征。相對于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，其余部分的位置表明L1通常插入脂質(zhì)雙層的外葉中。L1的疏水羧基末端區(qū)域是從大V形間隙內(nèi)延伸到脂質(zhì)層面[3]。

圖1 大腸桿菌GlpG

周華等[4]應(yīng)用分子動力學(xué)模擬研究確定菱形蛋白酶基質(zhì)進(jìn)入活性位點(diǎn)的途徑在Loop3和Loop5之間(圖2)。Loop和Tm5的開放以及His150的轉(zhuǎn)移可能通過此途徑(襯底具有構(gòu)象改變，以避免阻止His150)。此外，重要?dú)埢鵋is150、Trp157、Trp196、Gly198、Ser248、Met247、Trp236與底物形成相互作用，以便在此通路的出口處穩(wěn)定底物。

圖2 大腸桿菌分子動力模型(引用自參考文獻(xiàn)4)

綜上所述，由L1上兩個(gè)氨基酸殘基W136、R137組成底物進(jìn)入活性位點(diǎn)的門控位點(diǎn)，當(dāng)?shù)孜锝咏缒さ鞍谆罨行模T控開啟，活化位點(diǎn)上部呈親水性，促進(jìn)底物上半部螺旋區(qū)結(jié)構(gòu)改變，進(jìn)一步發(fā)生S201-H254Q親核催化反應(yīng)，肽鍵水解斷裂。

1.3Rhomboid蛋白家族的分類 Rhomboid蛋白家族分為活性蛋白酶、iRhoms(無活性成簇)、其他rhomboid蛋白(無活性不成簇)，見圖3。活性蛋白酶最常見，其可分為分泌酶型、PARL型(位于線粒體，通常由6個(gè)TMH核心，N端附加一個(gè)TM組成)，活性蛋白酶分泌酶型又含分泌酶A型(由6個(gè)TMH核心和1個(gè)TM組成C端)、分泌酶B型(僅由6個(gè)TMH核心組成)。

圖3 Rhomboid蛋白家族分類

2 RHBDD1的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)、功能特點(diǎn)

2.1RHBDD1的發(fā)現(xiàn) RHBDD1(Rhomboid domain containing 1)屬于Rhomboid蛋白家族成員，2008年被Wang等[5]發(fā)現(xiàn)的Rhomboid家族的一個(gè)新成員。其在人類睪丸組織中表達(dá)水平較高，但在肺、前列腺、卵巢、子宮和宮頸等組織中表達(dá)水平很低。

2.2RHBDD1的結(jié)構(gòu)、功能特點(diǎn) RHBDD1作為膜內(nèi)絲氨酸蛋白酶，主要由N末端菱形結(jié)構(gòu)域和C末端結(jié)構(gòu)域組成，共表達(dá)315個(gè)氨基酸，含有6個(gè)跨膜結(jié)構(gòu),活性位點(diǎn)位于跨膜區(qū)域，具有蛋白切割底物功能。首先，RHBDD1蛋白對其底物加工修飾并釋放，定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的底物在星形蛋白的作用下,轉(zhuǎn)移到高爾基體，與高爾基體上的RHBDD1蛋白相互作用，并分離釋放出具有活性的底物，然后底物被分泌到細(xì)胞外激活EGF受體，這是一個(gè)活性Spitz形式的提呈過程[1]。藺亞妮等[6]通過實(shí)時(shí)定量PCR方法，檢測發(fā)現(xiàn)RHBDD1基因在慢性髓系白血病(CML)患者骨髓細(xì)胞中的表達(dá)量明顯高于正常人，且BCR/ABL p210表達(dá)陽性的患者RHBDD1表達(dá)量低于BCR/ABL p210表達(dá)陰性的患者，證實(shí)RHBDD1高水平表達(dá)與CML發(fā)生具有相關(guān)性，尤其在BCR/ABL p210表達(dá)陰性患者的發(fā)病中發(fā)揮作用。RHBDD1能切割轉(zhuǎn)化生長因子α(TGFα)前體并釋放具有活性的配體，從而使表皮生長因子受體(EGFR)信號通路增強(qiáng)，刺激腫瘤細(xì)胞生長，最終可造成癌癥的發(fā)生和進(jìn)展。史濟(jì)華等[7]發(fā)現(xiàn)，RHBDD1在胃癌的癌前病變、早期胃癌以及進(jìn)展期胃癌組織中表達(dá)量均高于慢性胃炎組織，提示RHBDD1基因參與胃黏膜的惡性轉(zhuǎn)化過程。抑癌基因激活途徑-6(Tumor suppressor-activated pathway，TSAP6)又稱Steap3。RHBDD1主要位于TSAP6的第3跨膜結(jié)構(gòu)域的C末端，進(jìn)行切割并以活性依賴性方式誘其蛋白水解，且RHBDD1通過抑制TSAP6參加非經(jīng)典外泌體分泌途徑的調(diào)節(jié)，在細(xì)胞內(nèi)介導(dǎo)可調(diào)節(jié)的細(xì)胞內(nèi)水解過程(RIP)，水解跨膜蛋白的C端跨膜結(jié)構(gòu)域，產(chǎn)生的細(xì)小片段可在細(xì)胞生理過程中發(fā)揮至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用[8]。Song等[9]進(jìn)行結(jié)腸直腸癌(CRC)鼠模型中證明RHBDD1表達(dá)與EGFR/Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)路徑呈正相關(guān)，能夠促進(jìn)腫瘤生長，并且RHBDD1可作為結(jié)腸、直腸癌(CRC)疾病預(yù)后的預(yù)測生物標(biāo)志物。RHBDD1對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞U251和U87MG的進(jìn)展具有促進(jìn)作用，并且其沉默導(dǎo)致細(xì)胞周期進(jìn)展和細(xì)胞增殖的抑制[10]。

RHBDD1與其他疾病的聯(lián)系尚未被證實(shí)，有待進(jìn)一步研究。與RHBDD1同屬扁菱形蛋白家族的RHBDD3被證實(shí)具有雙重作用，其一可以通過泛素化途徑參加DNAX激活蛋白12(DNAX activation protein of 12kDa，DAP12)的降解，從而增加DAP12的促癌作用。其二可以維持免疫穩(wěn)態(tài)，為肝病的治療提供一個(gè)全新契機(jī)[11]。有報(bào)道，同屬扁菱形家族的另一蛋白RHBDD2的mRNA水平以及蛋白表達(dá)水平在乳腺癌中均高于正常乳腺組織，且主要表現(xiàn)為Ⅲ期乳腺癌。RHBDD2基因在乳腺惡性腫瘤中有擴(kuò)增，下調(diào)其表達(dá)水平可抑制乳腺癌細(xì)胞增殖，其表達(dá)水平越高，患者總體生存期、無復(fù)發(fā)生存期、無轉(zhuǎn)移生存期越短[12-13]。

3 乳腺癌的研究進(jìn)展

3.1診斷進(jìn)展 根據(jù)國家癌癥中心最新統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，我國新發(fā)乳腺癌病例數(shù)達(dá)到27.24萬，每年死亡人數(shù)超過7萬。乳腺癌是發(fā)生于女性乳腺上皮組織和細(xì)胞的一種惡性腫瘤。乳腺癌患者99 %是女性，所以乳腺癌已成為女性最典型最易發(fā)生的惡性腫瘤性疾病之一。不僅在我國，甚至整個(gè)世界，乳腺癌也是女性惡性腫瘤發(fā)病率最高的疾病。隨著我國醫(yī)療水平和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，診斷乳腺癌的方案和技術(shù)支持日益完善，治療方法和策略也隨之增強(qiáng)。通過分組乳腺癌患者的術(shù)后病理結(jié)果(彩超組、X線鉬靶組和X線鉬靶-彩超聯(lián)合組)，顯示與單一檢查相比，X線鉬靶聯(lián)合彩超對乳腺癌診斷具有更高的特異性、敏感性和準(zhǔn)確性，是現(xiàn)階段診斷初期乳腺癌的首要方法，值得在臨床廣泛推廣和應(yīng)用。MRI可作為超聲和鉬靶發(fā)現(xiàn)疑似病例時(shí)必要的補(bǔ)充檢查方式，且對浸潤性乳腺癌具有較高敏感性，鉬靶X線在乳腺癌癌前病變-乳腺非典型增生的診斷中具有重要的意義,是診斷乳腺非典型增生的較好方法[14]。免疫組化對乳腺癌的診斷研究表明，乳腺癌早期單個(gè)腫瘤標(biāo)志物的檢出率較低。血清糖類抗原(Carbohydrate antigen,CA)153、癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)及CA125的聯(lián)合檢測有利于提高乳腺癌早期檢出率和各個(gè)時(shí)期診斷的準(zhǔn)確性,同時(shí)提高乳腺癌與乳腺其他良性疾病的鑒別與診斷。腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合檢測最為準(zhǔn)確的標(biāo)記物組合應(yīng)當(dāng)最低為3項(xiàng)，其診斷為乳腺癌的意義大，其中乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為陽性者，CA125標(biāo)記物的診斷率更高[15]。

3.2治療進(jìn)展 乳腺癌是由于乳腺導(dǎo)管上皮出現(xiàn)惡性改變而產(chǎn)生，臨床表現(xiàn)主要為乳房腫塊、乳頭溢液、腋窩淋巴結(jié)腫大等局部癥狀。乳腺癌晚期，癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至身體多處組織和器官，患者生命受到嚴(yán)重威脅[16]。近年來，國家全面推廣乳腺癌的二級預(yù)防以及醫(yī)院普及多種早期診斷技術(shù)，乳腺癌早期診斷率因此不斷提高，但隨之出現(xiàn)的乳腺癌發(fā)病人口的不斷年輕化，要求廣大醫(yī)生不僅要進(jìn)行根治性手術(shù)治療，更要注重年輕患者未來的生活質(zhì)量，促進(jìn)患者重視乳腺癌早期治療方案和方法,逐步實(shí)現(xiàn)乳腺癌初期診斷規(guī)范化、個(gè)體化的綜合診療[17]。乳腺癌的治療有內(nèi)分泌治療、放療、化療、分子靶向治療、外科治療、姑息治療、推拿、音樂放松療法、冥想瑜伽等。乳腺癌的首選治療方案一直是手術(shù)治療，醫(yī)生根據(jù)檢查結(jié)果判斷腫塊大小，浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況決定手術(shù)方案。傳統(tǒng)乳腺癌根治術(shù)對病人身體表面創(chuàng)傷較大，并且生存率低于改良乳腺癌根治術(shù)，因此現(xiàn)在很少使用這種術(shù)式。目前治療乳腺癌的首選手術(shù)方式為改良后的乳腺癌根治術(shù)。手術(shù)方式逐漸向縮小切除范圍發(fā)展。改良根治術(shù)治療包括保乳手術(shù)(Breast Conservation therapy,BCT)和術(shù)后輔助放療。保乳手術(shù)BCT包括瘤組織的局部廣泛清除及腋窩淋巴結(jié)的清掃(Axillary lymph node dissection，ALND)或前哨淋巴結(jié)活檢(Sentinel l ymph node biopsy，SLNB)。保乳手術(shù)判斷標(biāo)準(zhǔn)以保證患者生存率為前提，選擇合適術(shù)式，直接關(guān)系到術(shù)后效果和乳房外觀[18]?；颊呤欠襁M(jìn)行保乳手術(shù)沒有絕對標(biāo)準(zhǔn)，我國大部分醫(yī)院的標(biāo)準(zhǔn)為腫瘤單發(fā)、周圍型、直徑2～3 cm；腫瘤位置在乳房邊緣且離乳暈>2 cm；無乳頭溢液的患者可以進(jìn)行保乳手術(shù)(BCT)。腫瘤直徑過大但是主動要求保乳的腫瘤患者，可選擇嘗試2～4 d的新輔助化療，如腫瘤直徑經(jīng)化療縮小，并且在手術(shù)切除腫瘤后乳房外觀影響不大，可以進(jìn)行保乳手術(shù)(BCT)。有國外研究顯示，腫瘤≤3 cm、D>2 cm、腋淋巴結(jié)陰性、淋巴管內(nèi)無癌細(xì)胞浸襲的乳腺癌患者可進(jìn)行保乳手術(shù)BCT治療，且隨訪未見復(fù)發(fā)[16-19]。保乳手術(shù)BCT禁忌包括：病灶直徑>4 cm，邊界不清晰者；伴有腋窩淋巴結(jié)明顯腫脹或臨床判定疑似有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者；癌瘤位于乳頭、乳暈者；病灶呈現(xiàn)多中心或多散發(fā)惡性鈣化灶；胸部或乳腺曾經(jīng)有放療記錄者；存在膠原性血管疾病者。乳腺癌患者若處在妊娠期必須禁止采用化療。術(shù)中切除的乳腺組織標(biāo)本經(jīng)多次病理科檢驗(yàn)呈陽性者，在實(shí)行保乳手術(shù)BCT同時(shí)還應(yīng)進(jìn)行前哨淋巴結(jié)的活檢SLNB。早期浸潤性乳腺癌患者預(yù)后，腋窩淋巴結(jié)是否被侵襲成為患者經(jīng)手術(shù)治療后，是否進(jìn)行下一步全身治療或其他輔助放療的標(biāo)準(zhǔn)。大量數(shù)據(jù)和臨床實(shí)踐表明，前哨淋巴結(jié)活檢呈陰性的乳腺癌患者，進(jìn)行淋巴結(jié)清掃不能提高病人生存幾率，但可能引起患者上肢淋巴結(jié)水腫、疼痛和皮下積液等并發(fā)癥。因此前哨淋巴結(jié)活檢呈陰性的患者，已不再進(jìn)行淋巴結(jié)清掃[16]。保乳手術(shù)不僅遏制疾病發(fā)展，還可提高患者生活質(zhì)量，讓女性身心得到健康發(fā)展。根據(jù)英國國家衛(wèi)生和臨床技術(shù)優(yōu)化研究所(NICE)報(bào)道，雙膦酸鹽已被大范圍應(yīng)用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的并發(fā)癥治療，雙膦酸鹽能夠預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)SREs。隨著研究進(jìn)展，以內(nèi)分泌治療為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療已進(jìn)入新時(shí)代，CDK4/6是驅(qū)動HR+乳腺癌增值的關(guān)鍵酶，內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6抑制劑的治療方案能夠克服耐藥性、增大內(nèi)分泌治療效果，已成為ER+/HER2-晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[20]。所有乳腺癌類型中最常見的是激素受體(HR)呈陽性的乳腺癌，內(nèi)分泌治療對其有很大效果。據(jù)國內(nèi)外科學(xué)家研究表明，雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)均陽性的乳腺癌患者術(shù)后再進(jìn)行內(nèi)分泌治療有效率高達(dá)80 %。但是ER和PR都陰性的患者，術(shù)后進(jìn)行內(nèi)分泌治療有效率<10 %，這表明ER和PR的性質(zhì)直接決定內(nèi)分泌治療是否有效[21]。內(nèi)分泌治療與靶向治療聯(lián)合的實(shí)驗(yàn)也在不斷嘗試，Tifany研究來曲唑聯(lián)合抗VEGF抗體貝伐珠單抗治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)的安全性是可行的[19]?；颊呓^經(jīng)前內(nèi)分泌治療藥物和絕經(jīng)后藥物有所不同，前者主要為芳香化酶抑制劑包含非甾體類(阿那曲唑)和甾體類(依西美坦)，后者主要為他莫昔芬、LHRH類似物(戈舍瑞林)。隨著研究的進(jìn)展，乳腺癌治療用藥趨于多樣性，還包括一些中藥的應(yīng)用，例如參芪扶正注射液。防己黃芪湯對乳腺癌術(shù)后的治療與恢復(fù)有較好效果,能夠緩解患者疼痛和肢體水腫等情況,安全性較高[22]。

4 RHBDD1與乳腺癌的關(guān)系

最新研究發(fā)現(xiàn)，rhomboid蛋白酶與乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。研究人員使用組織微陣列聯(lián)合免疫組化技術(shù)對乳腺癌及癌旁組織中RHBDD1的表達(dá)水平進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌組織中，RHBDD1的表達(dá)量高于瘤旁正常乳腺組織；RHBDD1的表達(dá)水平與病理性腫瘤(pT)分期、PR相關(guān)，病理性腫瘤-淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(pTNM)分期和雌激素受體(ER)表達(dá)相關(guān)、與HER2及P53表達(dá)無明顯相關(guān)。RHBDD1基因上調(diào)與幾種乳腺癌亞型的預(yù)后不良有關(guān)，RHBDD1基因敲除能夠加快乳腺癌細(xì)胞的凋亡進(jìn)程，并能降低乳腺癌細(xì)胞增殖過程。RHBDD1敲除后，乳腺癌細(xì)胞的運(yùn)動能力、遷徙能力以及侵襲能力減弱；RHBDD1對乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞周期積累效應(yīng)并無影響，但可以調(diào)控乳腺癌細(xì)胞周期進(jìn)展；RHBDD1缺失通過蛋白酶體途徑明顯抑制p-Akt活化和降低CDK2表達(dá)水平，從而抑制細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)和G1|S期轉(zhuǎn)變。在乳腺癌組織中，RHBDD1和p-Akt蛋白表達(dá)水平呈正相關(guān)，RHBDD1和CDK2蛋白水平表達(dá)也呈正相關(guān)。因此RHBDD1可以作為乳腺癌患者一個(gè)新型的分子標(biāo)志物，為乳腺癌的治療提供一個(gè)全新的預(yù)后指標(biāo)和研究方向[23-25]。

研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織和細(xì)胞中miR-138-5p水平降低。乳腺癌細(xì)胞中的熒光素酶報(bào)告基因測定證實(shí)RHBDD1為miR-138-5p直接靶標(biāo)。提升RHBDD1在乳腺癌組織中的表達(dá)量，miR-138-5p的表達(dá)量則降低，呈負(fù)相關(guān)。高表達(dá)miR-138-5p可下調(diào)RHBDD1表達(dá)，但RHBDD1過度表達(dá)逆轉(zhuǎn)了miR-138-5p對乳腺癌細(xì)胞遷移，侵襲細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的抑制作用。研究表明miR-138-5p通過靶向RHBDD1調(diào)節(jié)乳腺癌遷移的腫瘤抑制作用，說明miR-138-5p負(fù)調(diào)節(jié)EMT可能是乳腺癌的治療靶點(diǎn)[26]。有研究表明，RHBDD1在不同乳腺癌組織病理中表達(dá)不同，浸潤性導(dǎo)管癌的表達(dá)水平高于小葉原位癌。RHBDD1在乳腺癌導(dǎo)管上皮和癌細(xì)胞中高表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)RHBDD1-mRNA在乳腺癌中的水平增高，且轉(zhuǎn)移組中其含量高于未轉(zhuǎn)移組[27]。

5 結(jié)語

RHBDD1是一類含有Rhomboid結(jié)構(gòu)域的蛋白家族，本質(zhì)為膜內(nèi)絲氨酸蛋白酶，是腫瘤細(xì)胞增殖和凋亡的調(diào)節(jié)劑。已有研究證實(shí)，RHBDD1與人類癌癥密切相關(guān)，本綜述主要探討了RHBDD1參與乳腺癌的生發(fā)過程。RHBDD1可以作為乳腺癌的一個(gè)新治療靶點(diǎn)。隨著科技的進(jìn)步和大量學(xué)者的參與，更多關(guān)于RHBDD1與乳腺癌關(guān)系的研究正在不斷發(fā)展中，需要研究者探索、研發(fā)進(jìn)一步深入。