章 斌，董云玲，解瑩馨，李悅悅，焦秀秀，原永芳 （1. 上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院：a.藥劑科，b.腎內科，上海 00011；. 濮陽市人民醫(yī)院藥劑科，河南 濮陽 457000）

萬古霉素是廣泛應用于臨床的三環(huán)糖肽類抗生素，臨床上主要用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌所致感染，也常用于腹膜透析相關性腹膜炎覆蓋G+菌的經(jīng)驗性治療。最常見的藥物不良反應（ADR）是過敏反應、肝腎毒性、耳毒性和血液系統(tǒng)ADR[1]，近年來，萬古霉素致中性粒細胞減少、血小板減少的文獻報道不斷增多[2-4]，但其致全血細胞減少的個案報道僅4 篇[5-8]。筆者對臨床工作中發(fā)現(xiàn)的1 例萬古霉素引起腹膜透析患者全血細胞減少的病例進行分析，以期引起臨床工作人員對這一不良反應的關注，提高對萬古霉素用藥安全性的警惕。

1 病例資料

患者，男，78 歲，體重65 kg，維持性腹透5 年余，因腹痛、腹瀉3 d,腹透液渾濁，現(xiàn)為腹膜評估收住入院。入院診斷：腹膜透析相關性腹膜炎、慢性腎臟病5 期、維持性腹膜透析。目前腹透方案：連續(xù)不臥床腹膜透析（continuous ambulatory peritoneal dialysis，CAPD），具體為15%低鈣腹膜透析液（PD4）2 L×3 袋+25% PD4×2 袋，夜間留腹，每天超濾400～500 ml。2019 年11 月19 日，入院查體：T38.8 ℃，血壓100/58 mmHg，神清，精神可，HR 78 次/min；血常規(guī)：白細胞7.8×109/L，紅細胞3.05×1012/L，血紅蛋白93 g/L，血小板計數(shù)134×109/L，C 反應蛋白（CRP）75.72 mg/L，降鈣素原（PCT）3.05 ng/ml；血清肌酐（SCr）612 μmol/L；腹水常規(guī)：腹透液淡黃、混濁；李凡他試驗：陽性；細胞總數(shù)：3 420×106/L，有核細胞計數(shù)：1 715×106/L；嗜中性分葉核細胞98%，腹透相關性腹膜炎診斷明確。根據(jù)腹膜炎治療經(jīng)驗，暫給予注射用鹽酸萬古霉素1 g 加入腹透液中（留腹大于6 h），q3d；注射用頭孢他啶1 g qd，加夜間腹透液；注射用美羅培南1 g+氯化鈉注射液100 ml qd，靜脈滴注抗感染治療，患者住院期間使用的主要治療藥物詳見表1，待腹透液細菌培養(yǎng)結果和藥敏結果回報后進一步調整抗菌藥物。考慮患者本身腎功能不全，以及萬古霉素安全范圍窄且不良反應大，臨床藥師建議用藥過程中進行萬古霉素的血藥濃度監(jiān)測，密切關注ADR，定期復查血常規(guī)及肝、腎功能。

表1 患者住院期間的主要治療藥物

11 月23 日，患者腹痛、腹瀉癥狀較前明顯好轉，無發(fā)熱，腹軟，上腹輕壓痛，無反跳痛，腹透液細菌培養(yǎng)：非解乳鏈球菌，藥敏結果示：萬古霉素敏感，故予停用美羅培南、頭孢他啶，繼續(xù)萬古霉素1 g q3d，腹膜透析用抗感染治療。患者全血細胞減少（圖1），臨床藥師分析認為因感染所致或抗菌藥物不良反應，目前已停用美羅培南、頭孢他啶，根據(jù)病情仍需使用萬古霉素，密切關注患者血常規(guī)變化。

11 月25 日，患者無明顯腹痛、腹瀉癥狀，感染癥狀明顯好轉，繼續(xù)使用萬古霉素抗感染治療，足療程2 周治療?；颊哐t蛋白73 g/L，目前仍有貧血，給予重組人促紅素注射液5 000 U,皮下注射糾正貧血。11 月28 日，患者無腹痛、腹瀉，腹軟，無壓痛，無反跳痛，腹透液正常，凝血功能：凝血酶原時間（PT）12.6 s，部分活化凝血酶原時間（APTT）26.6 s，國際標準比率（INR）1.07，血小板66×109/L，血小板進行性下降。據(jù)文獻報道萬古霉素可致血小板減少[4]，臨床藥師分析可能為萬古霉素引起的不良反應，仔細詢問并對患者進行查體，患者無牙齦出血、咯血、嘔血、黑便，全身未見瘀點、瘀斑等出血傾向，感染仍為其主要矛盾，臨床藥師告知患者：若出現(xiàn)出血現(xiàn)象，及時告知醫(yī)生和護士，密切復查血常規(guī)，若血小板低于30×109/L，可給予重組人白介素-11 或重組人血小板生成素注射液，必要時給予輸注血小板。

圖1 血常規(guī)檢查變化趨勢圖

11 月30 日，患者腹透液澄清透明、無腹瀉、無發(fā)熱等癥狀，精神狀態(tài)良好。腹透液檢查結果詳見表2，測得萬古霉素血藥濃度：15.4 μg/ml，繼續(xù)維持萬古霉素腹腔灌注治療。患者本身腎功能不全，加之萬古霉素的腎毒性，監(jiān)測其腎功能是首要任務之一，腎功能主要指標詳見表3；觀察血細胞是否還是處于持續(xù)下降狀態(tài)（圖1）。12 月4 日，患者腹透液澄清透明、中性細胞數(shù)正常，無腹瀉、無發(fā)熱等癥狀，精神狀態(tài)良好，病情穩(wěn)定，予以出院，囑患者1 周后復查血常規(guī)。12 月12 日，復查血常規(guī)：白細胞7.4×109/L，紅細胞3.47×1012/L，血紅蛋白108 g/L，血小板114×109/L，基本恢復正常。

表2 腹透液主要指標檢查結果

表3 腎功能主要指標檢查結果

2 討論

2.1 抗感染治療方案評價和調整

《腹膜透析相關感染的防治指南（2018）》[9]（簡稱《指南》）指出：出現(xiàn)典型腹膜炎表現(xiàn)的患者，在留取透析液標本和更換連接短管后，應盡早開始經(jīng)驗性抗生素治療，無需等待腹水常規(guī)及培養(yǎng)結果。經(jīng)驗性抗生素的抗菌譜須同時覆蓋G+菌和G?菌。根據(jù)《2016 版國際腹膜透析學會（ISPD）指南》[10]：推薦使用萬古霉素或第1 代頭孢菌素治療G+菌感染，使用第3 代頭孢菌素（如頭孢他啶）或氨基糖苷類抗生素治療G?菌感染。推薦腹透液中加入抗生素留腹治療，間斷給藥留腹治療需持續(xù)至少6 h[9]。對于CAPD 患者，腹腔內抗生素推薦劑量如下[10]：萬古霉素15～30 mg/kg，每5～7 d 加入腹透液中；頭孢他啶1 000～1 500 mg qd，腹膜透析用。ISPD指南的推薦劑量和頻次變異程度較大，給臨床用藥帶來一定的困難。萬古霉素經(jīng)腹膜透析清除率的大小主要依據(jù)：患者殘存腎功能、腹膜的滲透率以及透析時間。結合患者實際情況，臨床藥師認為每3 d 給藥一次的方案為好，并建議進行血藥濃度監(jiān)測，根據(jù)監(jiān)測結果調整治療方案。該患者體重65 kg，萬古霉素使用1 g q3d 加入腹透液；頭孢他啶使用1 g qd 加夜間腹透液?；颊呷朐后w溫38.8 ℃，CRP、PCT 均升高，屬于嚴重腹膜炎，腹膜透析相關感染的防治指南（2018）》指出：嚴重腹膜炎患者合并發(fā)熱（體溫超過38.5℃），建議聯(lián)合靜脈抗生素治療[9]，細菌性腹膜炎的病原菌主要為G?菌，其中，大腸桿菌為主要致病菌，其次為G+菌，其中以凝固酶陰性葡萄球菌為主，故聯(lián)合使用了廣譜抗菌藥物美羅培南靜脈滴注抗感染治療。美羅培南為廣譜碳青霉烯類抗生素，對厭氧菌、G+菌與G?菌抗菌活性更強，對大多數(shù)β-內酰胺酶（包括G+菌與G?菌所產(chǎn)生的青霉素酶和頭孢菌素酶，金屬β-內酰胺酶除外）的水解作用具有較強的穩(wěn)定性；根據(jù)《抗菌藥物藥代動力學/藥效學理論臨床應用專家共識》[11]：對于肌酐清除率＜10 ml/min 的患者，美羅培南推薦劑量為0.5 g qd。該患者肌酐清除率為8.08 ml/min，美羅培南使用1 g qd，劑量偏大，臨床藥師建議：美羅培南給藥劑量調整為0.5 g qd。

入院第5 天，腹透液培養(yǎng)結果為非解乳鏈球菌。腹透液細菌培養(yǎng)結果顯示患者對萬古霉素敏感，故停用頭孢他啶和美羅培南，繼續(xù)萬古霉素1 g q3d加入腹透液抗感染治療。入院第12 天，患者腹膜炎明顯好轉，但全血細胞數(shù)下降，血小板進行性降低，患者已使用萬古霉素灌腹4 次，根據(jù)《萬古霉素臨床應用劑量中國專家共識》[12]：萬古霉素血藥谷濃度是指導劑量調整最關鍵和最實用的方法，應在第5 次給藥前，測定萬古霉素血藥濃度，故臨床藥師建議抽血測血藥濃度。在透析患者中，由于存在血藥濃度的反彈，治療藥物監(jiān)測（TDM）宜在透析結束后6 h 進行[13]。正確的采血時間是血藥濃度監(jiān)測結果指導個體化用藥的前提，為了保證測得的血藥濃度的準確性，臨床藥師與臨床醫(yī)師、護士提前做好溝通工作，在他們的幫助下完成透析結束后6 h的采血，測得萬古霉素血藥濃度為15.4 μg/ml。近年來國際上的指南和共識均建議萬古霉素血藥谷濃度應保持在15 mg/L 以上[9-10]，該患者使用萬古霉素第5 劑給藥前監(jiān)測萬古霉素谷濃度，此時患者體內萬古霉素血藥濃度已達穩(wěn)態(tài)，測得血藥濃度值為15.4 mg/L，符合指南推薦的目標血藥濃度范圍。此治療方案合理。臨床藥師建議按療程繼續(xù)維持萬古霉素灌腹治療。

2.2 萬古霉素的不良反應監(jiān)護

該老年患者血清肌酐（SCr）612 μmol/L，根據(jù)肌酐-腎小球濾過率（EPI）公式得腎小球濾過率（eGFR）為7.75 ml/（min·1.73m2），屬于慢性腎臟病5 期，無尿，腹透液交換是萬古霉素最主要的排泄途徑，需密切監(jiān)測腎功能的變化?！冻扇巳f古霉素治療與監(jiān)測實踐指南》中推薦萬古霉素治療數(shù)日后，多次（至少2～3 次）監(jiān)測血清肌酐濃度增高（比基線值增高5 mg/L 或超過基礎水平50%以上）且沒有其他原因解釋，則可視為發(fā)生了萬古霉素腎毒性。該患者用藥3 d 后SCr 566 μmol/L，用藥6 d后SCr 629 μmol/L，用藥13 d 后SCr 698 μmol/L，SCr 較前有所升高但幅度不大，臨床藥師認為是腹膜炎導致腹膜功能下降從而引起SCr 升高，判斷其未發(fā)生腎毒性。對于一般非重度耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染或預防感染的患者，推薦目標谷濃度為10～15 μg/ml，對于嚴重MRSA 感染的成人患者，建議目標谷濃度維持在15～20 μg/ml，以提高抗感染治療成功率，但應注意監(jiān)測患者的腎功能[14]。近年來國際上的指南和共識均建議萬古霉素血藥谷濃度應保持在15 μg/ml 以上[9-10]。該患者的萬古霉素血藥濃度為15.4 μg/ml，在安全范圍內。然而，在入院第5 天，患者全血細胞數(shù)較前減少；做了幾次血常規(guī)檢驗發(fā)現(xiàn)，患者血小板進行性下降，引起臨床藥師的關注。

2.2.1 萬古霉素與全血細胞減少的關聯(lián)性評價

不良反應的發(fā)生是否由藥物引起的，根據(jù)國家藥品不良反應評價中心制定的不良反應關聯(lián)性評價標準，評價標準如下：①用藥與不良反應/事件的出現(xiàn)有無合理的時間關系；②反應是否符合該藥已知的不良反應類型；③停藥或減量后，反應是否消失或減輕；④再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應/事件；⑤反應/事件是否可用合并用藥的作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋。并將ADR 關聯(lián)性評價分為肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價共6 級。患者入院后初始用藥給予頭孢他啶、萬古霉素加入腹透液，美羅培南靜滴抗感染。在入院第5 天，血常規(guī)檢驗結果顯示全血細胞較入院時下降，此時剛停用頭孢他啶和美羅培南，未采取相應措施，觀察血細胞指標。之后2 次檢驗結果大致同前。入院第12 天，患者腹膜炎明顯好轉，但全血細胞數(shù)仍較正常水平下降，血小板進行性降低（圖1），從用藥時間上全血細胞的減少與萬古霉素的使用存在合理的時間關系。萬古霉素說明書中介紹其多種血細胞減少發(fā)生率小于0.1%，血小板減少頻率不明。國內外有萬古霉素引起全血細胞減少的相關文獻報道[5-8]。萬古霉素致全血細胞減少的反應與其已知的不良反應類型相吻合?；颊叱鲈汉蟮? 天（12 月12 日）至門診隨訪，全血細胞計數(shù)較出院時回升（圖1），未出現(xiàn)牙齦出血、咯血、嘔血、黑便、全身未見瘀點瘀斑等現(xiàn)象與頭暈等貧血癥狀。該患者未再次使用萬古霉素。患者疾病因素與該不良反應可能無關，因為感染所致的全血細胞減少多伴有發(fā)熱，多數(shù)患者隨著疾病進展會出現(xiàn)血象進行性下降導致全血細胞減少，隨著疾病好轉血象逐漸恢復正常，外周血表現(xiàn)多為中性粒細胞比例或絕對值的增高等，而該患者使用萬古霉素抗感染后，病情逐漸好轉，但是白細胞、紅細胞、血紅蛋白和血小板較前降低，血小板進行性下降，無法用疾病來解釋出現(xiàn)全血細胞減少的原因。根據(jù)不良反應判斷標準，患者符合上述5 條標準中的①、②、③、⑤4 條內容，所以判定全血細胞減少很可能是萬古霉素所致。

2.2.2 萬古霉素致全血細胞減少的機制探討

抗菌藥物所致血細胞減少癥主要分為兩種類型：一是骨髓被藥物毒性作用抑制所致，如氯霉素類、磺胺類藥物等，臨床表現(xiàn)的嚴重程度與用藥劑量相關，一旦發(fā)現(xiàn)減少，及時停藥多可恢復。二是藥物通過免疫機制破壞骨髓造血系統(tǒng)，發(fā)病率較高的藥物如磺胺類、抗結核類藥物，而許多藥物所致的血細胞減少是雙重機制引起。目前萬古霉素引起全血細胞減少的機制尚不清楚，一些學者在做患者的骨髓活檢時發(fā)現(xiàn)了粒細胞的增多或減少，故而認為萬古霉素引起全血細胞減少的機制可能是骨髓抑制[6]。《臨床用藥須知（2005 年版）》中提到萬古霉索可偶見粒細胞減少、血小板減少，可能與免疫機制有關[15]。目前多數(shù)研究認為，萬古霉素致血小板減少和粒細胞減少是通過免疫機制介導的[16-17]，主要機制是由萬古霉素刺激機體產(chǎn)生的特異性萬古霉素依賴性抗血小板抗體，與相應抗原血小板膜上的血小板膜糖蛋白GP Ⅱ b 和(或)GP Ⅲa 結合成免疫復合物，從而引起血小板結構的破壞和功能的喪失，進而引起血小板計數(shù)的降低和血液系統(tǒng)的凝血功能障礙?？傊?，萬古霉素相關全血細胞減少的原因可能是單一機制，也可能是多種因素共同作用的結果，具體原因有待進一步研究探討。

3 小結

腹膜透析相關性腹膜炎是腹膜透析最常見的并發(fā)癥，也是導致患者退出腹膜透析的常見原因之一。萬古霉素腹腔灌注是《指南》推薦的治療措施，該患者腹透液培養(yǎng)結果為非解乳鏈球菌，腹透液細菌培養(yǎng)結果顯示對萬古霉素敏感，經(jīng)萬古霉素腹腔灌注后腹膜炎癥狀明顯好轉，腹透液生化明顯改善。萬古霉素最常見的不良反應是耳、腎毒性，臨床藥師對其不良反應進行了監(jiān)護，治療過程中未發(fā)生耳、腎毒性；但患者出現(xiàn)了全血細胞減少，臨床藥師通過查找文獻分析可能與使用萬古霉素有關，根據(jù)不良反應判斷標準，患者全血細胞減少的原因很可能是萬古霉素所致。臨床藥師建議在萬古霉素達穩(wěn)態(tài)后對該藥進行血藥濃度監(jiān)測，根據(jù)監(jiān)測結果調整用藥方案。告知醫(yī)師與護士有關萬古霉素采血的時機與有效血藥濃度范圍的事宜。經(jīng)監(jiān)測萬古霉素血藥濃度為15.4 μg/ml，處于我國和ISPD指南推薦的血藥濃度范圍內，考慮到該患者的治療方案有效，且患者未發(fā)生嚴重血細胞減少與其他嚴重不良反應，故臨床藥師建議繼續(xù)當前用藥方案的抗感染治療，但需在用藥期間密切監(jiān)測患者血常規(guī)。

以血藥濃度監(jiān)測為指導的個體化治療為臨床藥師參與臨床治療提供了新思路。對于本文患者，在應用萬古霉素期間患者出現(xiàn)的全血細胞減少，并未盲目地停藥或更改用藥方案，而是進行了萬古霉素血藥谷濃度的監(jiān)測，同時密切關注其血常規(guī)變化，并對萬古霉素的耳、腎毒性進行用藥監(jiān)護。血藥濃度監(jiān)測結果提示藥物濃度在相關指南推薦范圍內，萬古霉素用藥方案合理；用藥監(jiān)護中患者未發(fā)生耳、腎毒性及血細胞減少等嚴重不良反應，所以臨床藥師建議繼續(xù)當前用藥方案抗感染治療，并加強對患者的血細胞監(jiān)測，獲得醫(yī)師采納。最終患者的感染得到了有效控制，在萬古霉素停藥后血細胞指標有所好轉。

臨床上發(fā)現(xiàn)萬古霉素引起全血細胞減少的病例較少，盡管可逆，但是萬古霉素可誘導機體產(chǎn)生相應的抗體，產(chǎn)生的抗體除引起血小板破壞之外，還會引起紅細胞和白細胞的破壞，嚴重者可發(fā)生出血和免疫抑制。臨床藥師應注意當發(fā)現(xiàn)有使用萬古霉素并出現(xiàn)全血細胞減少的患者，應提高警惕，定期監(jiān)測血常規(guī)，密切關注血小板計數(shù)及觀察有無出血現(xiàn)象，加強萬古霉素的用藥監(jiān)護，提高使用萬古霉素的安全性。