梅洪梁，謝 菡，張晉萍，張海霞 （南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京 210008）

艱難梭菌是一種革蘭陽性厭氧芽孢桿菌，通過糞-口途徑傳播，艱難梭菌感染會引起腹瀉，嚴(yán)重感染可導(dǎo)致偽膜性結(jié)腸炎、中毒性巨結(jié)腸、腸壞死，甚至危及生命[1-2]。

近年來艱難梭菌感染的發(fā)病率、復(fù)發(fā)率和病死率明顯增加，已成為全球性的健康威脅[3]。美國艱難梭菌引起的醫(yī)院感染為12.1%[4]。中國住院腹瀉患者艱難梭菌感染發(fā)生率高達(dá)19%[5]，大型醫(yī)院住院腹瀉患者艱難梭菌感染的檢出率為11%～22%[6]。妊娠期若發(fā)生艱難梭菌感染，治療方案需兼顧母兒安全。

現(xiàn)報道1 例成功救治妊娠患者感染艱難梭菌的病例，臨床藥師參與了該患者藥物治療的全過程，協(xié)助醫(yī)生制訂用藥方案，提供藥物選擇、注意事項等建議，并對特殊群體的用藥安全性進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，得到臨床醫(yī)護(hù)人員、患者和家屬的認(rèn)可。

1 臨床資料

患者，女，27 歲，因“停經(jīng)24+3周，間斷腹痛，加重不緩解6 h 余”入院?；颊?019 年3 月因反復(fù)腹痛、體溫38.3 ℃，入住鼓樓醫(yī)院。因注射用頭孢唑林鈉皮試陽性，改用鹽酸克林霉素注射液0.6 g q8 h 抗感染治療，病情好轉(zhuǎn)后于2019-04-02 出院。2019-04-06、2019-04-13 再次無明顯誘因出現(xiàn)腹痛，自上腹正中逐漸轉(zhuǎn)移至下腹兩側(cè)，呈間斷性隱痛，無惡心、嘔吐，無腹脹、腹瀉，無發(fā)熱。均1 h 后自行緩解，未予特殊處理。2019-04-19 再次出現(xiàn)腹痛，較前劇烈，伴頭暈，收住入院。

既往史：患者既往月經(jīng)規(guī)則，末次月經(jīng)：2018-10-29，預(yù)產(chǎn)期：2019-08-05。停經(jīng)50 d，B 超提示宮內(nèi)早孕，左側(cè)附件混合性包塊。2019-01-22 NT 示1.7 mm，宮腔積液，子宮肌瘤。既往有子宮肌瘤病史2 年，肌瘤直徑2 cm。2018 年5 月行腹腔鏡探查+經(jīng)腹直腸切除腸、吻合術(shù)，術(shù)后病理提示：梭形細(xì)胞腫瘤，考慮為富于細(xì)胞性惡性潛能未定的平滑肌腫瘤。

過敏史：注射用頭孢唑林鈉皮試陽性。

入院查體：體溫38.1 ℃，脈搏90/min，呼吸19/min，血壓120/78 mmHg。胎兒生長各項指標(biāo)均正常，示孕婦子宮肌瘤（部分變性）。降鈣素原：0.435 ng/ml，C 反應(yīng)蛋白：97.8 mg/L，D-二聚體：3.96 mg/L，白細(xì)胞計數(shù)：21.5×109/L，中性粒細(xì)胞占比：0.942，血紅蛋白：83 g/L。

入院診斷：①妊娠合并子宮肌瘤變性；②中孕(孕24+3 周)；③妊娠合并中度貧血。

患者入院后的重要臨床信息及治療時間軸見圖1。

圖1 患者住院期間的重要臨床信息及治療時間軸

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)與討論

妊娠期患者機(jī)體各系統(tǒng)和臟器均發(fā)生了一系列生理改變，胎兒在不同的發(fā)育階段對藥物的敏感性和反應(yīng)也不同，因此，妊娠期用藥需全面考慮對母體和胎兒的影響。臨床藥師從不同角度對該患者在院期間的用藥進(jìn)行監(jiān)護(hù)，確保了母兒安全。

2.1 艱難梭菌感染的診療策略和監(jiān)護(hù)

2.1.1 艱難梭菌感染的高危因素

以下幾類患者發(fā)生艱難梭菌感染的風(fēng)險較高，包括：①老年患者；②住院時間長；③患嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病；④長期使用廣譜抗菌藥物；⑤使用質(zhì)子泵抑制劑或其他抑酸劑；⑥機(jī)體存在免疫抑制（包括惡性腫瘤和器官移植等因素）等[7]。該患者住院時長達(dá)2 個多月，確診艱難梭菌感染之前曾應(yīng)用鹽酸克林霉素注射液和注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，且診斷為妊娠合并子宮肌瘤變性，存在多項艱難梭菌感染的高風(fēng)險因素。因此，出現(xiàn)難治性腹瀉時，高度懷疑是艱難梭菌感染。確認(rèn)艱難梭菌感染后，根據(jù)《中國成人艱難梭菌感染診斷和治療專家共識》[8]，臨床藥師建議立即停用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，并避免使用止瀉劑。

2.1.2 艱難梭菌感染的藥物治療和監(jiān)護(hù)

2018 年美國感染病學(xué)會指南推薦，非重度艱難梭菌感染治療首選萬古霉素或非達(dá)霉素。若這兩種藥物無法獲得，可選用甲硝唑[9]。然而，萬古霉素價格昂貴且可能增加耐萬古霉素腸球菌的產(chǎn)生，非達(dá)霉素尚未廣泛進(jìn)入我國市場，故而甲硝唑仍具有一定臨床優(yōu)勢，需結(jié)合患者的綜合情況進(jìn)行考慮。

《中國成人艱難梭菌感染診斷和治療專家共識》推薦，不同程度艱難梭菌感染的治療方案有所差異：①輕-中度感染：可給予甲硝唑500 mg，q8 h。②重癥感染：給予萬古霉素125 mg 溶液（口服或胃管入），q6 h。③重癥感染伴并發(fā)癥：首先需外科、感染內(nèi)科醫(yī)生會診，評估結(jié)腸切除手術(shù)指征；給予萬古霉素500 mg，q6 h，配伍甲硝唑500 mg，q8 h；患者一旦病情穩(wěn)定，萬古霉素立即減量至125 mg，q6 h，同時停用甲硝唑；口服給藥受限或完全性腸梗阻的患者，可經(jīng)Foley 導(dǎo)管給予萬古霉素500 mg直腸保留灌腸，q6 h，配伍甲硝唑500 mg，靜脈輸注，q8 h。

艱難梭菌感染治療的注意事項包括：①療程：10～14 d。②以下情況可考慮萬古霉素或去甲萬古霉素溶液：服用甲硝唑治療5 d 無效；復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染；妊娠；≥65 歲的患者；存在其他甲硝唑治療禁忌證及顯著不良反應(yīng)者。③盡可能避免使用止瀉劑和質(zhì)子泵抑制劑[8]。

本例患者處于妊娠的特殊生理時期，甲硝唑的妊娠安全性分級為B 級，說明其動物生殖研究未能證明對胎兒有風(fēng)險，但并未在設(shè)對照的妊娠婦女中得到證實，故口服甲硝唑?qū)μ捍嬖谝欢L(fēng)險。注射用鹽酸萬古霉素在靜脈給藥時的安全性分級為C 級，為中度風(fēng)險。而將注射用鹽酸萬古霉素溶于生理鹽水中口服，可直接作用于患者腸道中的艱難梭菌，且基本不吸收入血，采用125 mg，口服4 次/d，糞便中藥物濃度次日達(dá)67～760 mg/g，第4 天則可達(dá)152～880 mg/g，且藥物濃度穩(wěn)定，全身不良反應(yīng)較小[10]。因此，口服萬古霉素不會突破胎盤屏障對胎兒造成影響，且無需進(jìn)行血藥濃度檢測。該方案既能滿足疾病治療的需要，又確保了母兒安全。

臨床藥師指導(dǎo)護(hù)士將500 mg 注射用鹽酸萬古霉素溶于500 ml 0.9%氯化鈉注射液中混勻，每次給患者服用125 ml，每日4 次。另外，臨床藥師教育患者密切關(guān)注并記錄腹瀉情況，及時向醫(yī)生反饋。實踐證明治療效果頗佳，用藥14 d 后，艱難梭菌毒素測定中各項指標(biāo)皆為陰性，在院期間未再復(fù)發(fā)。

2.2 妊娠期護(hù)肝的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者2019-06-10 出現(xiàn)妊娠合并肝損害，ALT為348.5 U/L，AST 為380.2 U/L，醫(yī)生開具多烯磷脂酰膽堿注射液2 支，qd 靜滴給藥，用于緊急降低肝酶。多烯磷脂酰膽堿注射液輔料中含有的苯甲醇可穿透胎盤，可能對胎兒造成傷害[11]。臨床藥師告知醫(yī)師該潛在風(fēng)險，并給出建議，一旦患者肝酶水平得到改善，即可將多烯磷脂酰膽堿注射液靜脈滴注改為多烯磷脂酰膽堿膠囊口服。當(dāng)ALT 和AST 水平明顯下降，立即停用多烯磷脂酰膽堿注射液，予多烯磷脂酰膽堿膠囊1 粒，tid 口服給藥，2019-06-27 生化檢查提示患者肝酶恢復(fù)正常，ALT為35.5 U/L，AST 為38.1 U/L，予停用多烯磷脂酰膽堿膠囊。在護(hù)肝用藥期間，臨床藥師密切關(guān)注患者肝酶指標(biāo)和胎兒情況，及時建議調(diào)整藥物，在改善肝功能的同時降低藥物對胎兒的風(fēng)險。

2.3 妊娠期補(bǔ)鐵的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

貧血對母體可增加妊娠期高血壓、胎膜早破、產(chǎn)褥期感染等疾病的發(fā)病風(fēng)險，對胎兒可增加胎兒生長受限、胎兒缺氧、早產(chǎn)等發(fā)病風(fēng)險[12]。該患者入院后初次血常規(guī)檢查提示，血紅蛋白值為83 g/L，低于正常范圍，臨床藥師建議口服鐵劑補(bǔ)鐵，醫(yī)生開具醫(yī)囑予多糖鐵復(fù)合物膠囊1 粒，qd 給藥。臨床藥師監(jiān)護(hù)患者的血紅蛋白水平，以及是否出現(xiàn)胃腸道不適等不良反應(yīng)，教育患者餐后服用鐵劑可緩解胃部不適并且安撫患者情緒，大便顏色輕微變深為服用鐵劑后的正?，F(xiàn)象，不必驚慌。服用鐵劑一段時間后，血常規(guī)結(jié)果提示血紅蛋白上升至115 g/L，有效糾正了患者的血紅蛋白水平。

2.4 圍產(chǎn)期抗凝的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

妊娠本身即是發(fā)生靜脈血栓栓塞癥（VTE）的一項危險因素，妊娠期母體存在靜脈血流淤滯、血管內(nèi)皮損傷和高凝狀態(tài)的特點，均可造成VTE 風(fēng)險增加[13]。本例患者妊娠合并子宮肌瘤變性，且臥床時間較長，均為VTE 的高風(fēng)險因素。依據(jù)相關(guān)指南推薦，對該患者啟動抗凝方案預(yù)防VTE 發(fā)生[14]。肝素類藥物不會穿過胎盤，不會引起胎兒出血或致畸[15]。該患者住院期間予依諾肝素鈉注射液4 000 Axa IU 皮下注射，至剖宮產(chǎn)術(shù)前24 h 停用。術(shù)后予氣壓治療并恢復(fù)依諾肝素鈉注射液預(yù)防血栓至產(chǎn)后42 d，住院期間患者未出現(xiàn)血栓或出血傾向，圍生期抗凝方面用藥合理。藥師全程監(jiān)護(hù)患者的血栓及出血風(fēng)險，協(xié)助醫(yī)生選擇合適的抗凝藥物，為抗凝管理提供理論支持。

2.5 臨床藥師參與治療的積極作用

該病例為妊娠患者長期使用廣譜抗菌藥物導(dǎo)致的艱難梭菌感染，臨床藥師建議病原學(xué)檢測。并根據(jù)相關(guān)指南，建議醫(yī)生及時調(diào)整治療方案，同時對治療藥物的有效性、安全性、不良反應(yīng)進(jìn)行全程監(jiān)護(hù)，在醫(yī)、護(hù)、藥三方努力下，成功治愈艱難梭菌感染。因此，臨床藥師應(yīng)積極參與臨床治療，并通過臨床典型病例進(jìn)行總結(jié)和分析，以豐富臨床治療經(jīng)驗。

3 總結(jié)

艱難梭菌感染以其高發(fā)病率、致死性和廣泛的波及范圍已引起醫(yī)務(wù)人員高度重視。在妊娠期這一特殊生理時期若發(fā)生艱難梭菌感染，治療方案應(yīng)同時考慮母、兒安全。臨床藥師建議該病例采用口服萬古霉素的治療方案，最終取得較滿意的臨床效果，可為妊娠期發(fā)生艱難梭菌感染類似病例的治療提供參考。