劉 婷，曹忠強，湛 敏，張 洲，吳 越，李學(xué)娟，陳澤彬 （深圳市兒童醫(yī)院，廣東 深圳 518038）

細菌性腦膜炎是兒童時期常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性感染性疾病，其病情重、進展快，病死率較高，即使治愈后常伴有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[1]。其最常見的病原菌是腦膜炎球菌、金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌等。有效的抗菌藥物治療是細菌性腦膜炎治療成功的關(guān)鍵，結(jié)合最新指南建議，規(guī)范臨床用藥，為患兒提供個體化治療是臨床藥師關(guān)注的重點。本文通過對1 例細菌性腦膜炎的個體化抗感染，對其藥物治療進行分析，為此類疾病的診斷和治療提供參考。

1 病例資料

1.1 基本情況

患兒，女，13 歲11 個月，40 kg，主訴：因擠壓鼻根部“青春痘”出現(xiàn)顏面部疼痛2 d，加重伴意識障礙1 d。入院前1 d 疼痛加劇，雙眼腫脹，伴低熱，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，予甘露醇、美羅培南聯(lián)合萬古霉素靜脈滴注抗感染。治療后，患兒仍煩躁不安，意識障礙進行性加重，遂以“顱內(nèi)感染”收住我院。入院當(dāng)天出現(xiàn)呼吸加快，伴高熱，熱峰39.6 ℃，逐漸出現(xiàn)意識不清。外院血常規(guī)：白細胞（WBC）25.4×109/L，中性粒細胞比例90.7%；血培養(yǎng)：革蘭陽性球菌。入院查體：T 38.2 ℃，淺昏迷狀態(tài)。面額部紅腫，雙眼瞼張力高，雙側(cè)瞳孔不等，對光反射欠靈敏。頸強直，呼吸26 次/min，雙肺呼吸音粗，心率126 次/min，心音有力，律齊。入院診斷：急性細菌性腦膜炎?

1.2 治療經(jīng)過

患兒于8 月12 日入院，有發(fā)熱伴意識障礙，Glassgow 評分6 分，結(jié)合臨床癥狀、體征及實驗室檢查結(jié)果，考慮細菌性腦膜炎，予美羅培南聯(lián)合萬古霉素治療。D 4 結(jié)合血培養(yǎng)結(jié)果及萬古霉素藥物濃度，藥師建議更換藥物為苯唑西林或調(diào)整給藥劑量。D7 反復(fù)低熱，根據(jù)腦脊液病原高通量基因檢測和鼻部膿腫培養(yǎng)結(jié)果加用利福平；D10 萬古霉素仍低于10 μg/ml，建議延長輸注時間或調(diào)整劑量。D14 病情有所好轉(zhuǎn)，繼續(xù)治療。D18 患兒病情穩(wěn)定予以出院。住院期間重要的臨床信息和治療經(jīng)過見圖1。

2 藥學(xué)監(jiān)護要點分析

2.1 細菌性腦膜炎初始治療方案

該患兒外院予美羅培南聯(lián)合萬古霉素治療，可覆蓋大多數(shù)病原菌，故繼續(xù)使用兩藥治療。對此藥師分析：細菌性腦膜炎抗菌藥物治療的一般原則：①有效的殺菌作用。青霉素、美羅培南、萬古霉素等對其常見致病菌如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、腦膜炎球菌等病原菌均有活性[2]。②穿透血腦屏障，能在腦脊液中達到足夠的濃度。美羅培南能很好地進入腦脊液中達到有效濃度；萬古霉素用于治療腦膜炎時，在腦脊液中濃度可達9.13 mg/L[3-4]。美國傳染病協(xié)會細菌性腦膜炎臨床指南（IDSA）和《桑福德微生物治療指南》第48 版[5-6]均推薦美羅培南聯(lián)合萬古霉素用于細菌性腦膜炎的治療。該患兒以美羅培南聯(lián)合萬古霉素為初始治療是符合上述治療指南的。

2.2 抗感染藥物治療方案調(diào)整

患兒血培養(yǎng)及藥敏結(jié)果為金黃色葡萄球菌感染，對青霉素G 耐藥；對萬古霉素、苯唑西林及利福平敏感（MIC 值均≤0.5）。遵照兒童細菌性腦膜炎抗生素治療規(guī)范及IDSA 臨床指南，對于金黃色葡萄球菌感染的腦膜炎，以苯唑西林為標(biāo)準(zhǔn)治療，備選萬古霉素[6-7]。故藥師建議停用美羅培南，并將萬古霉素改為苯唑西林，醫(yī)師接受該建議，但苯唑西林未納入我院常規(guī)藥物目錄，而臨時采購可行性欠佳，故繼續(xù)使用萬古霉素。D7 患兒仍反復(fù)低熱，此外，鼻部膿腫培養(yǎng)及藥敏結(jié)果為對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌，對利福平敏感（MIC 值≤0.5）。腦脊液病原高通量基因檢測提示：金黃色葡萄球菌。結(jié)合上述檢查結(jié)果，建議加用利福平。

圖1 住院期間患者重要臨床信息及主要治療時間軸

2.3 萬古霉素TDM 及劑量調(diào)整

由于萬古霉素的治療劑量與中毒劑量相近，個體差異較大，需監(jiān)測萬古霉素的血藥濃度，及時調(diào)整劑量，實現(xiàn)個體化給藥，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。本例患兒萬古霉素初始給藥：15 mg/kg q6 h。根據(jù)萬古霉素個體化臨床藥師指引和加拿大兒科學(xué)會(CPS)超過1 月疑似和確診細菌性腦膜炎兒童患者的管理指南，萬古霉素目標(biāo)谷濃度為10～15 μg/ml[8-9]。D4 患兒萬古霉素血藥谷濃度為34 μg/ml，谷濃度偏高，經(jīng)驗性將其劑量減為10 mg/kg q6 h。復(fù)測其谷濃度為8.9 μg/ml，低于10 μg/ml。雖然此時患兒發(fā)熱間隔明顯延長，但考慮低濃度易誘導(dǎo)耐藥菌產(chǎn)生，建議復(fù)測萬古霉素濃度，復(fù)測結(jié)果為9.1 μg/ml，仍偏低，建議增加單次給藥劑量或延長輸注時間，以提高谷濃度[10-11]，但該建議未被采納。

3 討論

細菌性腦膜炎是兒童常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，1 月齡以上兒童常見致病菌為肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌，而流感嗜血桿菌非常少見，李斯特菌罕見于青少年[6]。各指南[2,5-6]推薦經(jīng)驗性治療：首選頭孢曲松聯(lián)合萬古霉素，備選：美羅培南聯(lián)合萬古霉素。患兒入院后考慮細菌性腦膜炎，經(jīng)驗性選擇美羅培南聯(lián)合萬古霉素，初始治療選擇合理。血培養(yǎng)及腦脊液病原高通量基因檢測結(jié)果示：金黃色葡萄球菌（青霉素G 耐藥）。文獻報道金黃色葡萄球菌腦膜炎發(fā)生率逐漸上升，尤其是耐甲氧西林葡萄球菌引起的腦膜炎[12]。金黃色葡萄球菌感染的腦膜炎治療推薦：以苯唑西林為標(biāo)準(zhǔn)治療，備選萬古霉素；青霉素過敏者可選用萬古霉素聯(lián)合利福平[7,13]。D7 患兒病情雖然有所好轉(zhuǎn)，但仍反復(fù)低熱，鼻部膿腫培養(yǎng)及藥敏結(jié)果：甲氧西林敏感的金黃色葡萄球，對利福平敏感（MIC 值≤0.5）。利福平血腦屏障穿透性好，對金黃色葡萄球菌有活性，是治療金黃色葡萄球菌腦膜炎的一個重要選擇[14]。結(jié)合患兒病原學(xué)結(jié)果及藥物獲得性，存在聯(lián)合使用利福平的依據(jù)，D14 患兒病情好轉(zhuǎn)。該患兒藥敏結(jié)果提示病原菌對青霉素酶穩(wěn)定的青霉素類、頭孢類及碳青酶烯類敏感，頭孢曲松腦脊液/血藥濃度比為10～20%[2]，治療規(guī)范及指南中肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌引起的腦膜炎的標(biāo)準(zhǔn)治療推薦頭孢曲松，在無法及時獲得苯唑西林的情況下，能否考慮頭孢曲松可作參考。

萬古霉素治療窗窄，TDM 能顯著增加臨床有效率和降低腎毒性發(fā)生率。中國專家共識和歐洲臨床微生物學(xué)和傳染病學(xué)會細菌性腦膜炎指南[13,15]中指出，兒童應(yīng)以15 mg/kg q6 h 靜脈滴注以達有效濃度。本例患兒按Schwartz 公式估算腎小球濾過率為120.94 ml/min?1.73 m2，初始給藥劑量符合指南推薦。指南[5,14]推薦萬古霉素有效血藥谷濃度應(yīng)在15～20 μg/ml，而加拿大CPS 指南[9]推薦10～15 μg/ml，略低于前者。該患兒首次萬古霉素血藥谷濃度為34 mg/L 高于上限，降低給藥劑量后兩次復(fù)測谷濃度均低于10 μg/ml。一項關(guān)于萬古霉素間斷輸注與持續(xù)輸注比較的Meta 分析提出：萬古霉素持續(xù)輸注更易達到目標(biāo)濃度，并更安全[10]。萬古霉素屬于時間依賴性抗菌藥物，持續(xù)靜脈輸注時，血漿藥物濃度可達到良好的藥代/藥效動力學(xué)指標(biāo)并減少腎毒性風(fēng)險[16]。建議增加劑量或延長輸注時間以保證血藥濃度達到目標(biāo)濃度。臨床醫(yī)師以患兒病情好轉(zhuǎn)并穩(wěn)定為由未采納該建議。查詢文獻發(fā)現(xiàn)：部分新生兒/兒童患者穩(wěn)態(tài)谷濃度未達到10 μg/ml 時仍有效，而血藥濃度增加會帶來腎毒性風(fēng)險，故推薦目標(biāo)谷濃度為5～15 μg/ml，而對于嚴重MRSA 感染成人患者則推薦10～20 μg/ml，同時萬古霉素AUC0～24h目標(biāo)范圍在400～650 mg?h/L[17]。因此谷濃度偏低于目標(biāo)濃度但患兒臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)時，不調(diào)整給藥劑量或方式是否妥當(dāng)有待商榷。臨床治療時應(yīng)基于感染部位、感染程度、病原結(jié)果等情況綜合評估特定患者適宜的谷濃度。

4 小結(jié)

在本例細菌性腦膜炎患兒的治療過程中，臨床藥師及時與臨床醫(yī)生溝通，結(jié)合指南并參考權(quán)威抗感染資料選擇初始抗菌藥物，根據(jù)藥敏結(jié)果及患者臨床表現(xiàn)及時調(diào)整抗感染方案。通過監(jiān)測萬古霉素血藥濃度，給予使用的相關(guān)建議，對臨床用藥具有實際指導(dǎo)意義。