李 燕，陳禮治，王學彬，楊云云，楊小琳，王 卓 （海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院藥學部，上海 200433）

萬古霉素是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的一線用藥，其治療窗窄，血藥濃度與療效、不良反應及耐藥菌株的產(chǎn)生密切相關[1-3]。目前，臨床上借助治療藥物監(jiān)測（TDM）來監(jiān)測萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度，以評估臨床療效及不良反應。然而，TDM 具有滯后性，不能用于制訂給藥方案及預測目標濃度；且在萬古霉素給藥后，如未達治療窗，則需反復多次監(jiān)測血藥濃度，方能找到合適的給藥方案。因此，一些醫(yī)院引入萬古霉素個體化給藥系統(tǒng)，用以輔助臨床決策萬古霉素給藥方案，目的是規(guī)避TDM 的不足。

萬古霉素個體化給藥系統(tǒng)旨在利用群體藥代動力學模型（PPK）模擬個體化給藥，國內(nèi)外已開發(fā)的系統(tǒng)有Vancomycin-calculator、TDMS2000、ClinCalc、GlobalRPh.com 及JPKD[4-8]等。然而，因建模數(shù)據(jù)集的人口學特征各有不同，PPK 模型對不同人群的模擬性能存在差異[9-10]。由于上述系統(tǒng)主要是以西方國家人群數(shù)據(jù)計算出的PPK 參數(shù)模型，在應用于中國人群時，常出現(xiàn)明顯誤差[11]。

2017 年焦正教授團隊研發(fā)了個體化給藥系統(tǒng)Smart Dose，該系統(tǒng)是基于中國人群的萬古霉素PPK 模型，使用貝葉斯算法，可設計及調(diào)整萬古霉素的給藥方案；適應人群包括使用萬古霉素的普通成人以及特殊人群（新生兒、老年人、神經(jīng)外科患者）等[12]。Smart Dose 功能包括制定萬古霉素初始方案、萬古霉素調(diào)整方案及自定義用藥方案。本研究將對Smart Dose 用于中國人群萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度的效能預測進行評價，探討其在萬古霉素個體化給藥過程中的作用意義。

1 材料和方法

1.1 研究對象

納入2018 年12 月至2019 年4 月海軍軍醫(yī)大學（第二軍醫(yī)大學）長海醫(yī)院接受萬古霉素治療的患者，進行常規(guī)TDM 監(jiān)測。收集資料包括：①患者基本信息及用藥指征，如姓名、年齡、性別、身高、體重、入出院時間、血常規(guī)、血清肌酐值、病原微生物檢查、藥敏試驗結果等；②萬古霉素TDM 監(jiān)測方案，如萬古霉素血藥濃度（谷）、給藥方案、給藥時間、滴注時長、采血時間等。

納入標準：①2018 年12 月至2019 年4 月在長海醫(yī)院住院期間使用萬古霉素，且至少測定了1 次萬古霉素谷濃度的患者；②年齡≥18 歲；③萬古霉素用藥量滿4 個維持劑量；④準確記錄給藥時間及采血時間；⑤用藥前后均進行了腎功能檢查。

排除標準：①年齡＜18 歲；②基本資料及腎功能檢查結果缺失的患者；③萬古霉素用藥量不足4 個維持劑量的患者；④給藥時間及血藥濃度監(jiān)測采血時間未記錄或不準確的患者；⑤行腹膜透析或者血液透析治療的患者。

1.2 血藥濃度監(jiān)測方法

儀器：ARCHITECTi1000SR 全自動免疫分析儀、Abbott 離心機（美國雅培公司）。

試藥：萬古霉素（規(guī)格：0.5 g，Eli Lilly Japan KK, Seishin Laboratorie）；萬古霉素（規(guī)格：0.5 g，浙江醫(yī)藥有限公司新昌制藥廠）；萬古霉素校準品（0、5、10、25、50 和100 μg/ml）；LiquichekTM TDM 質(zhì)控品（批號：27 740，美國伯樂），包含Level 1[7.34（6.29-8.40）μg/ml]、Level 2 [21.8（18.2-25.3）μg/ml]和Level 3 [38.8（32.3-45.2）μg/ml]。最低定量限為2.5 μg/ml，允許誤差為±24%。

血樣采集：患者在萬古霉素給藥4～5 個半衰期，血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)后，于下一次給藥前30 min采集外周靜脈血，采用化學發(fā)光微粒子免疫分析法（CMIA）測得的萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度；如調(diào)整劑量，則按劑量調(diào)整給藥3～4 個半衰期后，下一次給藥前30 min 采血復查。

1.3 Smart Dose 系統(tǒng)預測效能評價

Smart Dose 萬古霉素個體化給藥系統(tǒng)是應用R 語言中的rjags 程序包調(diào)用JAGS 軟件, 實現(xiàn)最大后驗貝葉斯法（MAPB）估算；該系統(tǒng)根據(jù)患者基本資料（性別、年齡、體重及身高），腎功能檢查（肌酐值）及給藥方案（給藥劑量、給藥時間、滴注時間、采血時間）預測萬古霉素谷濃度。

將預測濃度分為初始預測濃度和調(diào)整預測濃度，初始預測濃度是根據(jù)患者年齡、性別、體重和肌酐、給藥方案等參數(shù)估算出的初始穩(wěn)態(tài)谷濃度；調(diào)整預測濃度是將大于等于一個萬古霉素谷濃度實測值代入系統(tǒng)后，測算出新的藥動學參數(shù)，進而預測得出的后續(xù)穩(wěn)態(tài)谷濃度，即調(diào)整預測濃度。依據(jù)上述方法得出并比較Smart Dose 對初始預測濃度和調(diào)整預測濃度的預測效能。

Smart Dose 系統(tǒng)設置了不同人群模塊，根據(jù)模塊將患者來源分為神經(jīng)外科患者和非神經(jīng)外科患者兩組，根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)對預測結果進行對比分析，比較不同來源的患者的初始濃度預測效能。

將年齡中位數(shù)分為高年齡組（≥59 歲）和低年齡組（＜59 歲）；給藥前肌酐清除率以中位數(shù)分為高清除率組（≥90.97 ml/min）和低清除率組（＜90.97 ml/min）；谷濃度以中位數(shù)分為高濃度組（≥8.16 mg/L）和低濃度組（＜8.16 mg/L）；根據(jù)單日給藥劑量不同，分為高劑量組（＞1 500 mg/d）和低劑量組（≤1 500 mg/d）；根據(jù)中華人民共和國成人體質(zhì)量判定診斷標準[13]，依據(jù)BMI 指數(shù)將患者分為肥胖組（≥28 kg/m2）和非肥胖組（＜28 kg/m2）；對各組分別進行初始濃度預測值與實測值的比較，探究以上因素對初始預測效能的影響。

1.4 統(tǒng)計學方法

運用SPSS 21.0 軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，對濃度預測值與實測值采用配對t 檢驗及Bland-Altman 圖進行分析評價；實測值與預測值的差異，采用百分誤差（PE）、平均百分比誤差（MPE）以及平均絕對百分比誤差（MAPE）表示。

2 結果

2.1 基本資料

共納入71 例患者，其中男性患者48 例，占總人數(shù)的67.6%；送檢患者主要為顱內(nèi)感染20 例、肺部感染18 例、感染性心內(nèi)膜炎13 例，骨關節(jié)置換術后感染7 例，腹腔感染6 例，其他感染7 例；初始給藥方案1 000 mg，q12 h 50 例；500 mg，q8 h 14 例；500 mg，q12 h 6 例；其他給藥方案1 例；萬古霉素均采取靜脈滴注方式給藥?；举Y料見表1。

2.2 預測結果分析

2.2.1 初始預測濃度與調(diào)整預測濃度

初始預測濃度組納入71 例初始濃度實測值，調(diào)整預測濃度組納入22 例調(diào)整濃度實測值。結果顯示，初始濃度實測值與預測值的百分誤差平均值為35.5%，允許的最大誤差范圍F30=34.3%；調(diào)整濃度實測值與預測值的百分誤差平均值僅為11.2%，允許的最大誤差范圍F30=63.6%。初始濃度預測值與實測值誤差（PE=35.47±74.49，MPE=35.5%，MAPE=57.9%）和調(diào)整濃度預測值與實測值誤差（PE=?11.16±31.71，MPE=?11.2%，MAPE=25.4%）之間有差異有統(tǒng)計學意義（P=0.01），調(diào)整濃度預測值誤差更低，即調(diào)整濃度預測值更接近于實測值。Smart Dose 預測值與實測值的Bland-Altman 圖如圖1 所示；兩組預測誤差的PE、MPE 和MAPE 見表2。

2.2.2 神經(jīng)外科患者與非神經(jīng)外科患者

神經(jīng)外科組納入21 例萬古霉素初始濃度實測值；非神經(jīng)外科組納入50 例初始濃度實測值。

Smart Dose 預測結果顯示，與非神經(jīng)外科組患者（PE=39.93±81.75，MPE=39.9%，MAPE=64.8%）相比，神經(jīng)外科組患者（PE=24.84±53.65，MPE=24.8%，MAPE=41.5%）的PE，MPE 及MAPE 均低于非神經(jīng)外科患者組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.03），即神經(jīng)外科組患者的初始濃度預測值更接近于真實值。預測結果的Bland-Altman 圖如圖2 所示；兩組預測誤差的PE、MPE 及MAPE 見表3。

2.2.3 不同給藥前肌酐清除率、谷濃度、單日給藥劑量、BMI 及年齡的初始濃度預測值與實測值的比較

根據(jù)年齡中位數(shù)分為高年齡組（≥59 歲）和低年齡組（＜59 歲），高年齡組和低年齡組分別納入36 例和35 例萬古霉素血藥濃度初始實測值。將給藥前肌酐清除率以中位數(shù)分為高清除率組（≥90.97 ml/min）和低清除率組（＜90.97 ml/min），分別納入36 例和35 例萬古霉素血藥濃度初始實測值；將谷濃度以中位數(shù)分為高濃度組（≥8.16 mg/L）和低濃度組（＜8.16 mg/L），分別納入36 例和35 例萬古霉素血藥濃度初始實測值。根據(jù)單日給藥劑量不同，分為高劑量組（＞1 500 mg/d）和低劑量組（≤1 500 mg/d），分別納入51 例和20 例萬古霉素血藥濃度初始實測值。根據(jù)BMI 指數(shù)將患者分為肥胖組（≥28 kg/m2）和非肥胖組（＜28 kg/m2），肥胖組和非肥胖組分別納入14 例和57 例萬古霉素血藥濃度初始實測值。分別比較各組間的PE、MPE、MAPE（見表4）。結果表明，Smart Dose 對于高濃度組的初始濃度預測值更準確（P=0.001），對于不同的年齡（P=0.589）、肌酐清除率（P=0.537）、日劑量（P=0.386）、BMI（P=0.760）初始濃度的預測效能相仿。

表1 萬古霉素抗感染患者人口學統(tǒng)計資料

圖1 萬古霉素實測值與Smart Dose 預測誤差散點圖

表2 Smart Dose 預測萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度的效能

3 討論

本研究在評價新型萬古霉素個體化給藥系統(tǒng)Smart Dose 臨床效用的方向上，針對其預測效能（PE、MPE 及MAPE）進行數(shù)據(jù)分析。根據(jù)系統(tǒng)本身模塊設置，將所收集數(shù)據(jù)分為初始預測濃度組與調(diào)整預測濃度組，分析結果顯示Smart Dose 調(diào)整預測濃度在PE、MPE 及MAPE 方面均優(yōu)于初始濃度預測值，即調(diào)整濃度預測值與實測值的接近程度優(yōu)于初始濃度預測值與實測值[12]，提示Smart Dose 系統(tǒng)更適合用于調(diào)整給藥方案；建議患者先進行萬古霉素血藥濃度的TDM 監(jiān)測，獲得一個實測濃度值后，再利用Smart Dose 進行濃度調(diào)整，其結果會更加接近真實值。這可能因為調(diào)整預測濃度帶入了前一次實測濃度、準確的滴注時間及采血時間，經(jīng)過貝葉斯法得到新的藥動學參數(shù)（表觀分布容積、表觀清除率）后，再根據(jù)給藥方案進行預測。國內(nèi)外多篇文獻報道表明，藥代動力學結合貝葉斯法能夠更為準確地預測萬古霉素血藥濃度，且準確的給藥時間、采血時間、滴注時間能夠輔助預測[14-16]。

圖2 基于萬古霉素個體化給藥系統(tǒng)Smart Dose 的預測誤差與實測值散點圖

表3 Smart Dose 針對非神經(jīng)外科患者組和神經(jīng)外科患者組初始穩(wěn)態(tài)谷濃度的預測效能

表4 Smart Dose 對不同情況患者初始穩(wěn)態(tài)谷濃度的預測效能

有研究表明，神經(jīng)外科術后患者萬古霉素的清除率高于非神經(jīng)外科患者，而萬古霉素在患者發(fā)生腦膜炎時可以透過血腦屏障進入腦脊液[17-18]，可見，神經(jīng)外科患者在使用萬古霉素時自身藥動學參數(shù)有別于非神經(jīng)外科患者，Smart Dose 系統(tǒng)在研制時亦將二者區(qū)分[12]。故本研究將所收集數(shù)據(jù)分為神經(jīng)外科患者組和非神經(jīng)外科患者組，結果發(fā)現(xiàn)，Smart Dose 對神經(jīng)外科患者組預測效能（PE、MPE及MAPE）優(yōu)于非神經(jīng)外科患者組。這可能與系統(tǒng)本身將神經(jīng)外科患者藥動學參數(shù)模板單獨建立，區(qū)別于普通患者有關。

本研究濃度數(shù)據(jù)離散程度較大，這可能與樣本中存在高齡、自身的腎功能不全的患者有關，部分高齡或ICU 患者實驗室檢查肌酐值普遍偏低[19-20]，此時不能單純以肌酐值來衡量患者的腎功能；危重患者炎癥反應、應激反應劇烈，可導致有效血容量不足，臨床中可能會采用液體復蘇保證有效的循環(huán)血量，因此，可能會影響萬古霉素的藥物分布和消除[20]。此外，老年重癥患者肌酐清除率往往成為影響谷濃度的主要因素，降低了年齡及體重的影響，結果出現(xiàn)了一定的偏差[21]。同時，本研究發(fā)現(xiàn)高濃度組患者預測準確性較低濃度組高，這可能因為部分谷濃度在限定量以下的患者初始濃度實測值的準確性本身存在偏差，而低濃度患者在應用Smart Dose 等個體化給藥系統(tǒng)進行穩(wěn)態(tài)谷濃度預測時，極有可能出現(xiàn)絕對誤差過大的情形。再者，在TDM 監(jiān)測中，Smart Dose 采用的熒光偏振免疫法與本實驗的化學微粒發(fā)光法測量結果可能存在差異，需要矯正，否則直接使用結果可能出現(xiàn)誤差增大的現(xiàn)象[22-23]。因此，臨床藥師需結合患者本身情況和疾病特點，優(yōu)化個體藥動學參數(shù)，以Smart Dose做為輔助手段來為臨床合理用藥提供依據(jù)。

本研究收集樣本例數(shù)有限，僅Smart Dose 關于萬古霉素初始給藥方案及調(diào)整給藥方案兩個模塊進行效能評估，未對自定義給藥方案（可用于模擬停藥）進行評估。后續(xù)將擴大臨床研究，完善對萬古霉素個體化給藥系統(tǒng)Smart Dose 的效能評估，為合理應用Smart Dose 用于臨床萬古霉素初始給藥方案制定及調(diào)整提供科學依據(jù)。