陳奇，劉洋，衡紫微，姬勁銳，張勝豪，馬超，劉恒亮

急性冠脈綜合征（ACS）是由于冠狀動脈（冠脈）不穩(wěn)定斑塊破裂誘發(fā)血栓形成而引起的危急綜合征，目前治療ACS最有效的方法是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）[1]，PCI后雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）是預防血栓事件的基本治療[2-4]。P2Y12受體拮抗劑中氯吡格雷是DAPT中應用時間最長的藥物之一，但隨著應用時間延長，發(fā)現(xiàn)部分患者產(chǎn)生氯吡格雷抵抗，引起血栓形成的嚴重并發(fā)癥，是ACS患者PCI后主要不良心血管事件（MACE）的重要原因之一[5]。另一種P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛較氯吡格雷抗血小板作用更迅速、更有效且能增加冠脈血流量，顯著降低ACS患者PCI后血栓并發(fā)癥和MACE發(fā)生率，多項國內(nèi)外指南均為I類推薦應用于PCI后抗血小板治療的首選藥物[6-8]。PLATO研究證實：受CYP2C19基因多態(tài)性影響，亞洲人群更易發(fā)生氯吡格雷抵抗[5]。KAMIR-NIH注冊研究顯示，替格瑞洛組出血風險較氯吡格雷組顯著增加，尤其對于年齡＞75歲的老年人和低體質量患者（體質量＜60 kg）[9,10]，中國ACS患者應用替格瑞洛后出血風險增加[11,12]，老年，尤其是高齡ACS患者PCI后應用氯吡格雷與替格瑞洛對血栓和出血事件的對比研究尚無文獻報道，本研究主要對比分析老年和高齡老年ACS患者PCI后應用氯吡格雷與替格瑞洛的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2012年1月至2018年5月于鄭州人民醫(yī)院CCU經(jīng)急診PCI的老年ACS患者479例，其中ST段抬高型心肌梗死（STEMI）431例，非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）32例，不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）16例。依據(jù)年齡分為老年組（60～79歲）和高齡老年（80歲以上），再通過隨機數(shù)字表法分為氯吡格雷組和替格瑞洛組；老年氯吡格雷組（A組）172例，其中男性123例，女性49例，年齡60～79（64.3±8.3）歲；老年替格瑞洛組（B組）161例，其中男性113例，女性48例，年齡60～79（63.9±7.9）歲；高齡老年氯吡格雷組（C組）79例，其中男性53例，女性26例，年齡80～89（83.2±6.7）歲；高齡老年替格瑞洛組（D組）67例，其中男性41例，女性26例，年齡81～93（84.2±7.9）歲；研究經(jīng)患者本人和/或家屬簽署知情同意書，并經(jīng)我院倫理委員會批準。

排除標準：病態(tài)竇房結綜合征或入選前心率＜55 次/min或心電圖存在Ⅰ度以上房室傳導阻滯者；存在替格瑞洛禁忌證及藥物過敏者；尿酸性腎病及腎功能不全者；過去30 d內(nèi)曾接受氯吡格雷治療者；支氣管哮喘或慢性阻塞性肺病患者；既往有消化性潰瘍、6個月內(nèi)胃腸道出血者；惡性腫瘤及中、重度肝病等引起的出、凝血功能障礙，擬行冠脈旁路移植術者；血小板計數(shù)＜100×109/L者；既往（半年內(nèi)）有顱內(nèi)出血史者；患心源性休克者；患嚴重自身免疫性疾病者；精神系統(tǒng)疾病者。

1.2 方法

1.2.1 臨床檢查和用藥 患者入院后立即給予阿司匹林負荷劑量300 mg嚼服，隨后100 mg/d，維持12個月以上，A組和C組給予氯吡格雷（STEMI患者600 mg，NSTEMI和UAP患者300 mg）口服，隨后給予75 mg/d，維持12個月以上，B組和D組給予180 mg負荷劑量的替格瑞洛口服，此后維持量90 mg/次，2/d，維持12個月以上，其他如硝酸鹽類、β-受體阻滯劑、他汀及血管緊張素轉換酶抑制劑等根據(jù)患者病情應用?；颊呷朐?0 min內(nèi)完成首份18導聯(lián)心電圖檢查，查血生化、心肌酶、肌鈣蛋白T等，如患者入院時急查肌鈣蛋白T及/或首份心電圖確診STEMI立即行急診PCI，若診斷NSTEMI及UAP入院2～24 h行冠脈造影及PCI（造影后未行PCI者退出本研究）術后復查相關生化檢測及心電圖。

1.2.2 PCI 冠脈造影采用Judksin法，以左、右側橈動脈或股動脈為穿刺血管入路，造影結束，指引導管到達冠脈開口，指引導絲通過罪犯血管病變到達遠端，對于STEMI患者若發(fā)現(xiàn)肉眼可見血栓影，使用血栓抽吸導管抽吸血栓后再次造影，觀察冠脈血流情況，依據(jù)情況行經(jīng)皮冠脈腔內(nèi)血管成形術（PTCA）或支架植入術，所用支架均為藥物洗脫支架，術中如發(fā)現(xiàn)肉眼可見血栓影及無復流和慢血流發(fā)生，給予替羅非班（10 μg/kg）或硝普鈉針（100～200 μg）冠脈內(nèi)彈丸式注射，術后替羅非班24 h以0.15 μg/kg·min持續(xù)泵入。

1.2.3 觀察指標 分別收集四組患者的心率、收縮壓、心功能Killip分級、年齡、性別、心電圖ST段改變、肌鈣蛋白、心肌酶、紅細胞壓積、血管疾病、糖尿病和有無心臟驟停，計算GRACE[13]積分和CRUSADE[14]積分，根據(jù)患者冠脈造影結果計算SYNTAX積分[15]。GRACE積分低危＜85分，中危85～133分，高危＞133分；CRUSADE積分極低危1～20分，低危21～30分，中危31～40分，高危41～50分，極高危＞51分。收集患者住院時間、置入支架數(shù)、支架直徑和長度。住院期間嚴重心律失常（快速心房顫動或心房撲動、Ⅱ度以上房室傳導阻滯、持續(xù)性室性心動過速、心室顫動，但不包括PCI中的再灌注性心律失常）、心力衰竭、心源性休克在院期間二次PCI、4周內(nèi)再梗死、梗死后心絞痛等不良事件的發(fā)生率。記錄血管再通后TIMI血流分級及微血管和心肌灌注分級（TMPG）情況[11,12]。

1.2.4 隨訪指標 患者自研究入組之日起，至12個月隨訪結束，入組后6周、6個月門診隨訪，12個月再住院行冠脈造影及必要的檢查，詳細記錄終點事件及每次隨訪生化指標，超過3次聯(lián)系不上者視為失訪。主要終點：心血管死亡、心肌梗死或腦卒中。次要終點：有效性終點和安全性終點，有效性終點包括全因死亡、靶血管再次血運重建、支架內(nèi)血栓形成、心臟原因再住院、短暫性腦缺血發(fā)作；安全性終點為出血并發(fā)癥的發(fā)生情況：包括嚴重出血（顱內(nèi)出血，或消化道出血，大咯血導致循環(huán)不穩(wěn)定，血紅蛋白下降≥50 g/L，血細胞比容降低≥15%）、中度出血（咯血、嘔血量≥100 ml/d及黑便、肉眼血尿等）、輕度出血（咯血、嘔血量＜100 ml/d及穿刺部位血腫、皮膚瘀斑、黏膜、牙齦出血和鏡下血尿）等不良事件的發(fā)生率[11,12]。

1.3 統(tǒng)計學方法 統(tǒng)計學計算應用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料用χ2檢驗，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 各組間性別、吸煙史、高脂血癥、高血壓、糖尿病、血肌酐、STEMI、NSTEMI、UAP和GRACE 積分比例比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；CRUSADE積分極高危者高齡老年氯吡格雷組（C組）高于老年替格瑞洛組（B組），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表1）。

2.2 四組患者冠脈病變特征比較 四組患者的冠脈左主干病變、單支血管病變、PCI術時植入支架的個數(shù)、靶病變血管直徑、植入支架長度，術中血栓抽吸例數(shù)、使用替羅非班和/硝普鈉的例數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）；高齡老年組（C組和D組）雙支、三支病變和SYNTAX積分顯著高于老年組（A組和B組，P＜0.05）；PCI后TIMI 3級血流和TMPG 3級心肌灌注替格瑞洛組（B組和D組）顯著高于氯吡格雷組（A組和C組，P＜0.05），高齡老年替格瑞洛組（D組）低于老年替格瑞洛組（B組），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表2）。

表1 四組患者臨床一般資料的比較

表2 四組患者的冠脈病變特征的比較（n，%）

2.4 四組患者出血發(fā)生率及1年隨訪結果比較 479例患者完成隨訪429例，隨訪成功率90.89%。隨訪結束高齡老年組（C組和D組）主要終點和全因死亡發(fā)生率顯著高于老年組（A組和B組），次要終點高于老年氯吡格雷組（A組），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），替格瑞洛組（B組和D組）總出血、中度出血的發(fā)生率高于氯吡格雷（A組和C組）組，嚴重出血的發(fā)生率高齡老年替格瑞洛組（D組）高于老年氯吡格雷組（A組），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表4）。

3 討論

冠脈不穩(wěn)定斑塊破裂是ACS的病理基礎，斑塊破裂誘發(fā)的血小板聚集、活化及釋放收縮血管物質，引起血管腔完全或次全閉塞而引起的急性心肌缺血是ACS綜合征的病理生理變化[1,2]。阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體拮抗劑的DAPT是國內(nèi)外指南推薦的PCI患者抗血小板治療的基石[6-8]。氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛是臨床常用的P2Y12受體拮抗劑，應用時間最長、循證醫(yī)學依據(jù)最多的是氯吡格雷，隨著應用時間的延長發(fā)現(xiàn)氯吡格雷需經(jīng)兩級肝酶代謝，起效慢，個體療效間差異大，受CYP2C19基因多態(tài)性影響，部分患者存在氯吡格雷抵抗，增加了PCI后血栓及MACE發(fā)生率。替格瑞洛是新型的P2Y12受體拮抗劑，替格瑞洛不需肝酶激活即可直接起效，更迅速抑制抗血小板，且不受CYP2C19基因多態(tài)性影響，除抑制血小板活性外還具有擴張冠脈血管的作用[5,9-12]。PLATO研究結果表明[5]，與氯吡格雷比較，替格瑞洛顯著降低1年主要復合終點事件發(fā)生率，并不增加大出血和致死性出血的發(fā)生率，目前已被多個指南作為Ⅰ類推薦用于PCI后的抗栓治療[6-8]。

表3 四組患者平均住院時間及并發(fā)癥發(fā)生率

表4 四組患者的出血發(fā)生率及1年隨訪結果比較（n，%）

老年人特別是高齡老年ACS患者冠脈血管復雜病變多見、動脈硬化危險因素多、PCI中無復流、慢血流發(fā)生率高，與非老年患者相比：術后血栓性血事件的發(fā)生率明顯增高[16-18]。本研究顯示：高齡老年ACS患者兩支、三支血管病變及SYNTAX積分顯著高于老年患者，說明隨著年齡增長，患者血管病變更加復雜，預示手術風險和術后并發(fā)癥增多。本研究結果顯示：應用替格瑞洛后，無論是老年還是高齡老年ACS患者，PCI后TIMI 3級血流和TMPG 3級心肌灌注均顯著高于氯吡格雷組，說明替格瑞洛改善心肌灌注方面優(yōu)于氯吡格雷，這歸因于替格瑞洛具有擴張冠脈血管的作用，也可能與其可改善心肌微循環(huán)有關；至于高齡老年ACS患者PCI后替格瑞洛組的心肌灌注低于老年ACS患者，可能與隨年齡增長，病變更加復雜，血管內(nèi)皮功能變差有關，但仍優(yōu)于高齡老年氯吡格雷組。由于患者心肌灌注得到有效改善，缺血并發(fā)癥如梗死后心絞痛、嚴重心律失常和KillipⅢ級以上心功能的發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組，證明替格瑞洛對于高齡老年和老年ACS患者在改善心肌灌注，降低缺血并發(fā)癥方面優(yōu)于氯吡格雷。

出血是抗血小板治療的最大風險之一。PLATO研究和中國大禹研究均證實：與氯吡格雷對比，替格瑞洛大出血發(fā)生率并無顯著性差異[5,19]，但上述兩個研究均未入選高齡老年患者；呂中華等[19]對比分析年齡＜60歲和＞75歲的ACS患者應用替格瑞洛和氯吡格雷的研究發(fā)現(xiàn)：相同年齡段“阿司匹林+替格瑞洛”ACS患者出血事件發(fā)生率高于“阿司匹林+氯吡格雷”，“阿司匹林+替格瑞洛”在不同年齡段出血事件發(fā)生率無顯著性差異。本研究結果顯示：替格瑞洛總出血、中度出血的發(fā)生率高于氯吡格雷，嚴重出血的發(fā)生率高齡老年替格瑞洛組高于老年氯吡格雷組，與上述結果不一致[20]，可能與兩項研究入選患者年齡段差異有關。CRUSADE積分是評價ACS患者出血風險的重要指標，本研究中高齡老年氯吡格雷組CRUSADE積分顯著高于高齡老年替格瑞洛和老年氯吡格雷及替格瑞洛組，出血發(fā)生率不僅不高于其他三組，反而低于老年替格瑞洛組，說明對于老年ACS患者在相同年齡段及不同年齡段替格瑞洛的出血發(fā)生率均高于氯吡格雷，高齡老年3例發(fā)生嚴重出血，其中2例為消化道大出血，1例為顱內(nèi)出血，還未進一步檢查尋找出血其他原因均已死亡，說明對于老年患者應用替格瑞洛后出血風險將增加。

本研究結果顯示，替格瑞洛可改善老年和高齡老年ACS患者PCI后心肌血流灌注，減少缺血并發(fā)癥的發(fā)生，但出血風險高于氯吡格雷。本研究的局限性在于：本研究僅有1個中心參與，高齡老年患者入選例數(shù)偏少，3例發(fā)生大出血，未來得及尋找出血具體原因均已死亡，是否合并其他潛在大出血的疾病（如消化道惡性腫瘤）尚不清楚，因此需要多中心、大樣本的隨機對照研究探討中，進一步明確老年出血風險的相關因素，為老年和高齡老年ACS患者制定個體化的抗栓治療方案提供依據(jù)。