孟利民，楊華，信栓力，常超，趙秀峰，王霞，李敏，謝志江

心房顫動(dòng)（房顫）是臨床上最常見的心律失常之一，其患病率隨年齡的增長而增加，復(fù)發(fā)率高、致殘率高、致死率高[1]。雖然導(dǎo)管射頻消融術(shù)已成為治療房顫的有效方法，然而，30%的患者可能復(fù)發(fā)，對于持續(xù)性房顫患者，其復(fù)發(fā)率可高達(dá)50%[2]，心房基質(zhì)的好壞，影響手術(shù)成功率及復(fù)發(fā)率，因此需要同時(shí)控制危險(xiǎn)因素和改善心房基質(zhì)。慢性纖維化進(jìn)一步加重心房肌細(xì)胞電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)，心房纖維化程度重提示心房基質(zhì)差，容易發(fā)生并且維持房顫[3]，因此早期改善心房纖維化可減少房顫的發(fā)生和復(fù)發(fā)。

他汀類藥物具有獨(dú)立于調(diào)脂外的心血管系統(tǒng)的多效性保護(hù)作用，如抗炎、抗氧化及抗心肌重塑等，具有抗心律失常特性的能力[4,5]。瑞舒伐他汀是他汀類藥物的一員，廣泛應(yīng)用于動(dòng)脈粥樣硬化、急性冠脈綜合征、高脂血癥、心力衰竭等心血管疾病[6]，但能否改善心房纖維化程度目前仍不清楚。目前臨床上常用竇律下標(biāo)測的左心房低電壓區(qū)范圍作為心房基質(zhì)好與壞及心房纖維化程度的反映指標(biāo)[7]。

研究發(fā)現(xiàn)，趨化素（chemerin）是一種調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞生成和代謝的新型脂肪因子，已被證明與肥胖、代謝綜合征、高血壓、冠心病、冠心病嚴(yán)重程度、房顫等相關(guān)，可能具有促炎、促纖維化、誘導(dǎo)心肌凋亡等作用[8,9]，我們前期研究表明血清chemerin水平的高低可作為一種無創(chuàng)性的指標(biāo)來評估心房纖維化程度[10]。半乳糖凝集素-3（Gal-3）由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞及上皮細(xì)胞分泌，調(diào)節(jié)炎癥、纖維增生、免疫力、組織修復(fù)和細(xì)胞增殖，作為反映炎癥和纖維化程度的新型生物因子，是房顫發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11,12]。Yalcin等[13]發(fā)現(xiàn)血清Gal-3濃度與心房纖維化程度相關(guān)。

因此，本研究擬探討不同劑量瑞舒伐他汀對房顫患者射頻消融術(shù)后chemerin及Gal-3水平的影響，以評估該藥物對心房纖維化程度及心房基質(zhì)的改善作用，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2015年11月至2019年11月于邯鄲市第一醫(yī)院心內(nèi)科首次接受三維電解剖標(biāo)測（CARTO）系統(tǒng)指導(dǎo)下環(huán)肺靜脈電隔離導(dǎo)管射頻消融治療的陣發(fā)性或持續(xù)性房顫患者150例，其中男性82例，女性68例，平均年齡（60.9±10.5）歲；入選標(biāo)準(zhǔn)：入院時(shí)行標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)心電圖診斷為房顫（P波消失，f波代之，頻率350～600 次/min，QRS波節(jié)律絕對不規(guī)則，表現(xiàn)為RR間期不勻齊，QRS波形態(tài)正常或?qū)挻蠡危?，詳?xì)記錄房顫類型（參照2018年中國房顫共識(shí)[14]），且既往無房顫消融術(shù)病史，滿足導(dǎo)管射頻消融術(shù)指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：之前口服瑞舒伐他汀；存在導(dǎo)管射頻消融術(shù)的禁忌癥；存在他汀類藥物的禁忌癥；惡性腫瘤；嚴(yán)重的肝腎功能不全及甲狀腺功能異常；已知的炎癥性疾??；近期的手術(shù)、外傷及急性冠脈綜合征；肝酶升高超過正常上限的兩倍；嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣和二尖瓣病變、左心房血栓或自發(fā)顯影、左心房直徑（LAD）＞55 mm、左心室收縮功能障礙[左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜45%）]；根據(jù)公布的指南，有他汀類藥物治療適應(yīng)癥的患者被排除在研究之外，并給予他汀類藥物治療。

將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者按1:1:1的比例隨機(jī)分配成3組：①對照組（50例）：術(shù)后常規(guī)抗凝、抗心律失常等藥物；②小劑量組（50例）：在對照組的基礎(chǔ)上給予瑞舒伐他汀（10 mg/d）；③中劑量組（50例）：在對照組的基礎(chǔ)上給予瑞舒伐他汀（20 mg/d）。瑞舒伐他?。ㄉ唐访嚎啥?，阿斯利康制藥有限公司）。隨機(jī)化采用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件生成的簡單隨機(jī)數(shù)字表完成。所有入選患者簽署知情同意書。研究方案經(jīng)邯鄲市第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：2015-23）。

1.2 資料收集 收集所有患者的各項(xiàng)臨床資料，記錄年齡、性別、體重、身高、既往史、吸煙等資料，全面的體格檢查（血壓、心率、心肺查體情況等），所有患者均行12導(dǎo)聯(lián)心電圖，24 h動(dòng)態(tài)心電圖，監(jiān)測血常規(guī)、血脂、肝腎功能、甲狀腺功能、凝血分析等指標(biāo)，行胸部X線、經(jīng)胸和經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖檢查，記錄患者的LAD和LVEF。使用CHA2DS2VASc評分評估卒中風(fēng)險(xiǎn)，HAS-BLED評分評估出血風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 血清chemerin及Gal-3水平的檢測 所有患者導(dǎo)管射頻消融術(shù)前及術(shù)后隨訪3個(gè)月時(shí)取肘靜脈血3 ml，于禁食8 h后，靜坐30 min后采集，混勻，以3000轉(zhuǎn)離心15 min，將血清樣本轉(zhuǎn)移到Eppendorf試管中，并在-80℃保存，直到試驗(yàn)結(jié)束，待標(biāo)本全部收集完畢后1次測定。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清chemerin及Gal-3的水平。試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供。

1.4 心房纖維化程度的評估 在CARTO系統(tǒng)指導(dǎo)下，進(jìn)行左心房三維結(jié)構(gòu)建殼和環(huán)肺靜脈電隔離。所有患者均成功消融，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。術(shù)中在竇律下對左心房進(jìn)行高密度電壓標(biāo)測并記錄電壓幅度（圖1），低電壓區(qū)的范圍反映心房纖維化程度[7]。低電壓點(diǎn)定義為雙極電壓幅度＜0.5 mV，低電壓點(diǎn)所在的區(qū)域代表心房的低電壓區(qū)（定義為雙極電壓幅度＜0.5 mV，且占左心房表面積的比例＞5%）[8]。計(jì)算低電壓區(qū)占左心房表面積的比例。

1.5 術(shù)后隨訪 術(shù)后6 h開始口服達(dá)比加群酯或利伐沙班或華法林，至少持續(xù)3個(gè)月?？剐穆墒СＫ幬镏委煶掷m(xù)3個(gè)月。質(zhì)子泵抑制劑治療持續(xù)1個(gè)月。所有患者出院前均給予相同的生活方式改變和運(yùn)動(dòng)建議。囑患者于術(shù)后第1、3個(gè)月門診隨訪，若出現(xiàn)心悸胸悶癥狀，即刻就診。隨訪期間，監(jiān)測肝功能及血脂情況，若肝酶或肌酸激酶升高超過正常上限的兩倍，則停藥，給予相應(yīng)的治療并剔除。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料的比較 所有納入的患者均完成術(shù)后隨訪。在一般臨床資料方面，3組患者的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、房顫類型、房顫病程、糖尿病史、高血壓病史、LAD、LVEF、血脂情況、合并藥物使用情況、CHA2DS2VASc和HAS-BLED評分均無明顯差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。

2.2 心房纖維化程度的分析 左心房低電壓區(qū)的面積平均為（27.3±20.4）cm2，其中低電壓區(qū)面積占整個(gè)左心房表面積的比例平均為（20.4±12.7）%。治療前，三組患者的左心房低電壓面積比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（19.5±12.3）% vs.（18.3±11.2）% vs.（20.5±12.4）%，P＞0.05]（表1，圖1）。相關(guān)性分析表明，chemerin和Gal-3水平與左心房低電壓面積比呈顯著正相關(guān)（r=0.732，P＜0.01；r=0.837，P＜0.01）。

表1 三組患者一般臨床資料比較

2.3 患者血清chemerin及Gal-3指標(biāo)的比較 治療前，三組患者血清chemerin及Gal-3水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后3月，三組患者血清chemerin和Gal-3水平較術(shù)前均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與對照組相比，不同劑量的瑞舒伐他汀均能降低chemerin和Gal-3水平，而中劑量組變化的更明顯[（101.2±20.7）ng/ml vs.（135.3±19.2）ng/ml，（2.2±1.1）ng/ml vs.（4.8±1.3）ng/ml]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

圖1 低電壓區(qū)代表心肌纖維化區(qū)域

表2 3組患者治療前后纖維化指標(biāo)的比較

3 討論

本研究探討了不同劑量瑞舒伐他汀對房顫患者導(dǎo)管射頻消融術(shù)前后chemerin及Gal-3水平的影響，發(fā)現(xiàn)血清chemerin和Gal-3的水平與心房纖維化程度呈正相關(guān)，且瑞舒伐他汀可降低血清chemerin及Gal-3水平，從而推測其可能有改善心房纖維化程度的作用。

隨著人口老齡化和其他心血管疾病患者生存率的提高，房顫的發(fā)病率不斷上升，并伴隨著死亡率以及醫(yī)療費(fèi)用的增加。導(dǎo)管射頻消融術(shù)已成為治療房顫的有效治療策略，但高復(fù)發(fā)率限制其應(yīng)用，心房基質(zhì)與復(fù)發(fā)率密切相關(guān)，因此早期干預(yù)并改善心房基質(zhì)至關(guān)重要。而心房纖維化程度與心房基質(zhì)好與壞相關(guān)。

他汀類藥物是3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，臨床上最有效、應(yīng)用最廣泛的調(diào)脂藥物。他汀藥物除了具有降脂作用，還具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能、抗血管新生等功效[4]。近年來，他汀類藥物對心律失常和心臟重塑的預(yù)防作用日益受到重視，可用于治療房性心律失常。研究表明，對房顫合并心衰的患者導(dǎo)管射頻消融術(shù)后應(yīng)用瑞舒伐他汀可降低房顫的復(fù)發(fā)率及改善心功能[15]，但其作用機(jī)制尚未明確。

眾所周知，脂肪因子在心肌纖維化、心肌肥大和房顫的發(fā)生發(fā)展起重要作用。chemerin是近年來發(fā)現(xiàn)的一種與炎癥相關(guān)的新型脂肪因子，Xiong等[16]研究發(fā)現(xiàn)chemerin可以刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖和頸動(dòng)脈內(nèi)膜增生；張國偉等[17]研究發(fā)現(xiàn)房顫患者的血清chemerin水平顯著升高，且房顫持續(xù)時(shí)間越長chemerin水平越高；具體機(jī)制可能為：chemerin可能激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶2，誘導(dǎo)其產(chǎn)生過多的活性氧自由基，刺激多種促炎因子的釋放；chemerin與其受體相結(jié)合，通過絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）、卷曲蛋白激酶（Rho/Rock）等信號通路，誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2、MMP-9活性增加，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)、α-平滑肌的升高等促進(jìn)心肌纖維化。chemerin激活不同的炎癥通路促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放，炎癥介質(zhì)的浸潤同時(shí)促進(jìn)心肌纖維化，炎癥和心肌纖維化加重心房舒縮功能障礙，促進(jìn)了房顫的發(fā)生。但他汀類藥物對chemerin水平的影響尚未見報(bào)道。

Gal-3主要由巨噬細(xì)胞分泌，對巨噬細(xì)胞吞噬、凋亡，細(xì)胞生長/增殖、黏附有影響，通過C-末端碳水化合物識(shí)別域與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白、非糖基化分子和細(xì)胞外受體（膠原蛋白Ⅳ）等連接[18]，參與炎癥、心肌纖維化和結(jié)構(gòu)重構(gòu)的過程。Gal-3作為促進(jìn)心肌纖維化的介質(zhì)，其水平與心房纖維化程度和房顫預(yù)后相關(guān)。

心房的電壓代表了心房的基質(zhì)，目前臨床上常通過測量左心房低電壓面積比來了解心房基質(zhì)即心房纖維化程度。本研究中，治療前對照組和他汀組的左心房低電壓面積比、chemerin及Gal-3基線水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；相關(guān)性分析表明，chemerin及Gal-3水平與左心房低電壓面積比具有正相關(guān)性，這與之前的研究一致，提示血清chemerin及Gal-3水平與心房纖維化程度呈正相關(guān)。

我們研究發(fā)現(xiàn)，對照組和不同劑量他汀組的chemerin和Gal-3水平較術(shù)前降低，提示房顫轉(zhuǎn)為竇性心律后，心房肌細(xì)胞的炎癥和纖維化隨即改變，chemerin和Gal-3水平隨著細(xì)胞外基質(zhì)和炎癥的變化亦改變。導(dǎo)管射頻消融術(shù)后3月，與對照組相比，不同劑量的瑞舒伐他汀均能降低chemerin和Gal-3水平，而20 mg的中劑量組降低的更明顯，通過chemerin和Gal-3水平的降低，我們推測瑞舒伐他汀改善了心房纖維化程度，提示其具有抗炎、抗纖維化作用，從而可能有效的改善心房基質(zhì)，預(yù)防心房重構(gòu)，且呈劑量依賴性。

根據(jù)研究結(jié)果，我們推測瑞舒伐他汀對心房纖維化程度有改善作用。其具體機(jī)制可能是通過抑制HMG-CoA還原酶實(shí)現(xiàn)的，在降低膽固醇合成的同時(shí)降低了異戊二烯類化合物的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制NADPH氧化酶活性，并阻斷了PI3K/AKT、Rho/Rock等信號通路，這不僅與抑制血清chemerin的促纖維化作用有關(guān)，還可能與上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶活性，增加一氧化氮合成，降低內(nèi)皮素-1的表達(dá)，改善心肌細(xì)胞內(nèi)皮功能相關(guān)[16]；另外，抑制HMG-CoA還原酶可降低香葉基香葉焦磷酸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、減少細(xì)胞呼吸及激活KATP通道，誘導(dǎo)心室肌成纖維細(xì)胞去分化，減少肌成纖維細(xì)胞數(shù)量；還可調(diào)節(jié)細(xì)胞外MMP-2、MMP-9或其抑制劑的表達(dá)改善細(xì)胞外基質(zhì)，改善心肌纖維化[19]。

綜上，我們推測瑞舒伐他汀可以減輕心房纖維化程度，改善心房基質(zhì)。另外，chemerin和Gal-3作為反映心房纖維化程度的生物標(biāo)志物，也有可能是纖維化的原因之一，因此瑞舒伐他汀改善心房纖維化的作用可能與降低chemerin和Gal-3水平相關(guān)，二者有可能成為臨床治療房顫的新的靶點(diǎn)。本研究的局限是術(shù)后3月未再次行心房電壓標(biāo)測結(jié)果，只通過血清標(biāo)志物的變化推測心房纖維化程度改善。本研究為單中心研究，樣本量較小，只比較了術(shù)后服用瑞舒伐他汀3個(gè)月時(shí)chemerin和Gal-3水平，未研究這些益處是否與復(fù)發(fā)率等相關(guān)，且研究納入的是相對健康的人群，僅限于沒有他汀類藥物治療適應(yīng)癥的患者，該結(jié)果仍需大規(guī)模研究證實(shí)。