尹杰，李文成，郇雷，劉洪言，宋素萍

擴(kuò)張型心肌?。―CM）或稱為充血性心肌 病，其主要特征為雙心室或左心室擴(kuò)大及心臟收縮能力減退[1]。文獻(xiàn)報(bào)道，DCM病理生理改變主要為心肌纖維化、心肌細(xì)胞肥大和心室重塑[2]。DCM是引發(fā)充血性心力衰竭與心源性猝死的主要原因之一，近十年間其患病率呈現(xiàn)出逐年增加趨勢(shì)。目前DCM的患病機(jī)制仍不清楚，但多種原因所致的炎性反應(yīng)可能與該病發(fā)生及發(fā)展有密切相關(guān)性。半乳糖凝集素-3（Gal-3）是一種新型的聯(lián)系纖維化與炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物，在慢性心力衰竭（心衰）疾病的發(fā)生與發(fā)展中起重要作用[3]。可溶性致癌抑制因子2（sST2）屬于白介素-1（IL-1）受體家族成員之一，當(dāng)機(jī)體心肌細(xì)胞發(fā)生應(yīng)激時(shí)可見(jiàn)sST2大量分泌，其通過(guò)IL/33-sST2L信號(hào)通路來(lái)保護(hù)心肌[4]。分形趨化因子（FKN）是CX3C家族的唯一成員，能促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖及阻滯凋亡，導(dǎo)致血管狹窄，進(jìn)而引發(fā)心血管疾病[5]。目前Gal-3、FKN與sST2在心衰疾病中已有較多研究，同時(shí)研究證實(shí)其對(duì)預(yù)測(cè)急性、慢性心衰患者預(yù)后具有重要價(jià)值[6]。然而單純?cè)跀U(kuò)張型心肌病中就三者診斷價(jià)值的研究相對(duì)較少。本研究分析Gal-3、FKN和sST2在擴(kuò)張型心肌病中的表達(dá)情況，探討其與心功能分級(jí)的相關(guān)，旨在為擴(kuò)張型心肌病的診治提供參考經(jīng)驗(yàn)?，F(xiàn)總結(jié)如下：

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年1月～2019年12月于山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬濟(jì)南人民醫(yī)院收治的110例DCM患者作為DCM組，其中男性60例，女性50例，年齡41～82（60.61±11.92）歲。DCM患者診斷符合《心肌病診斷與治療建議》[7]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：心室收縮功能降低、心室擴(kuò)張，可能合并心律失?；虺溲孕乃?，女性左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）≥50 mm，男性LVEDD≥55 mm，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜45%。排除冠心病、先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、瓣膜性疾病及其他類型性心肌病，未合并肝腎功能不全、感染、結(jié)締組織疾病、血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤疾病。根據(jù)心功能分級(jí)將DCM患者分為心功能Ⅱ級(jí)（35例）、Ⅲ級(jí)（50例）和Ⅳ級(jí)（25例）共三組。選取同期行體檢的110例心功能正常者作為對(duì)照組，其中男性60例，女性50例，年齡40～79（58.35±11.89）歲?；颊呔炇鹬橥鈺?，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 通過(guò)HIS系統(tǒng)中病例資料獲得患者臨床資料，準(zhǔn)確記錄所有患者年齡、性別、既往病史及個(gè)人史等臨床資料。

1.2.2 指標(biāo)檢測(cè) 入院后當(dāng)天清晨，抽取患者空腹?fàn)顟B(tài)下5 ml肘靜脈血，離心（半徑12.5 cm，離心速率3000 r/min）10 min，吸取上清液置于-80℃?zhèn)錂z。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定血清Gal-3、FKN和sST2水平，Gal-3檢測(cè)試劑盒來(lái)源于武漢尤爾生命科學(xué)裝備有限公司，F(xiàn)KN檢測(cè)試劑盒來(lái)源于北京綠源伯德生物科技有限公司，sST2檢測(cè)試劑盒來(lái)源于蘇州艾萊薩生命科學(xué)裝備有限公司，檢測(cè)操作嚴(yán)格按試劑盒提供的說(shuō)明書進(jìn)行。采用全自動(dòng)生化分析儀（日立7170S）檢測(cè)N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）。參考美國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)推薦，采用彩色多普勒超聲儀檢測(cè)，患者取左側(cè)臥位，連接Ⅱ肢導(dǎo)心電圖，測(cè)量左室短軸和長(zhǎng)軸切面及心尖四腔切面，測(cè)得LVEDD，計(jì)算LVEF。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者一般資料及Gal-3、FKN、sST2水平。比較DCM不同心功分級(jí)患者Gal-3、FKN和sST2水平。分析血清Gal-3、FKN和sST2水平與DCM患者NYHA分級(jí)相關(guān)性。采用ROC曲線下面積評(píng)估血清Gal-3、FKN和sST2對(duì)擴(kuò)張型心肌病的診斷價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，采用Spearman進(jìn)行相關(guān)性分析。Gal-3、FKN和sST2診斷價(jià)值采用ROC曲線法，結(jié)果以曲線下面積及95%可信區(qū)間（CI）表示。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料及Gal-3、FKN和sST2水平比較 兩組患者年齡、性別、高血壓、糖尿病、高血脂等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。DCM組患者NT-proBNP、LVEF、LVEDD、Gal-3、FKN和sST2水平與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者一般資料及Gal-3、FKN和sST2水平比較

2.2 DCM不同心功分級(jí)患者Gal-3、FKN和sST2水平比較 DCM患者血清Gal-3、FKN和sST2水平隨NYHA心功能分級(jí)的增加而升高（P＜0.05），且各分級(jí)患者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.3 血清Gal-3、FKN和sST2水平與DCM患者NYHA分級(jí)相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)性分析，血清Gal-3、FKN和sST2水平與DCM患者NYHA分級(jí)呈現(xiàn)出正相關(guān)性（r=0.915、0.897、0.915，P均＜0.001）（圖1）。

表2 DCM不同心功分級(jí)患者Gal-3、FKN和sST2水平比較

圖1 血清Gal-3、FKN和sST2水平與DCM患者NYHA分級(jí)相關(guān)性分析

2.4 血清Gal-3、FKN和sST2對(duì)擴(kuò)張型心肌病的診斷價(jià)值 采用ROC曲線下面積評(píng)估血清Gal-3、FKN和sST2對(duì)擴(kuò)張型心肌病的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示，Gal-3對(duì)擴(kuò)張型心肌病的曲線下面積AUC為0.978，95%CI（0.964，0.993），此時(shí)Gal-3截?cái)嘀禐?1.20 ng/ml，敏感度、特異性為0.920、0.900；FKN對(duì)擴(kuò)張型心肌病的曲線下面積AUC為0.923，95%CI（0.891，0.955），此時(shí)FKN截?cái)嘀禐?.915 μg/L，敏感度、特異性為0.700、0.955；sST2對(duì)擴(kuò)張型心肌病的曲線下面積AUC為0.860，95%CI（0.811，0.908），此時(shí)sST2截?cái)嘀禐?3.975 ng/ml，敏感度、特異性為0.745、0.773（圖2）。

圖2 血清Gal-3、FKN和sST2對(duì)擴(kuò)張型心肌病的診斷價(jià)值

3 討論

DCM是一種發(fā)病原因尚不明確的心肌疾病，發(fā)病原因可能與遺傳、免疫炎癥及病毒感染等因素有關(guān)[8]。DCM臨床特征以心肌收縮能力降低及心腔擴(kuò)大為主，同時(shí)合并充血性心衰[9]。國(guó)內(nèi)研究報(bào)道，DCM發(fā)病率約19/10萬(wàn)，4年病死率達(dá)42.24%[10]。因此臨床盡早診治DCM對(duì)提高患者預(yù)后生存率及減少死亡率具有重要的臨床價(jià)值。近幾年隨著DCM研究的不斷深入，炎性反應(yīng)作為DCM主要病理機(jī)制得到臨床學(xué)者認(rèn)可，其中慢性或（和）急性炎性反應(yīng)是引發(fā)DCM的重要因素[11]。

Gal-3是一種半乳糖苷結(jié)合蛋白，屬于β-半乳糖凝集素家族，由活化的巨噬細(xì)胞所分泌[12,13]。研究報(bào)道，Gal-3通過(guò)富含的甘氨酸、脯氨酸N-末端及碳水化合物識(shí)別結(jié)構(gòu)，參與機(jī)體細(xì)胞分化、生長(zhǎng)、凋亡，調(diào)節(jié)細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)及細(xì)胞-細(xì)胞黏附過(guò)程，進(jìn)而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[14]。研究發(fā)現(xiàn)，Gal-3作為一種促炎性因子，與細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合，使心成纖維細(xì)胞激活，誘導(dǎo)膠原沉積及細(xì)胞增殖，參與心肌纖維化，最終誘發(fā)心衰[15]。sST2是心血管疾病一種新型炎性標(biāo)志物，可導(dǎo)致心室功能異常及心肌重構(gòu)[16,17]。有研究報(bào)道，心衰患者游離于血漿的sST2水平顯著升高，并與心衰預(yù)后效果關(guān)系密切[18]。FKN又稱為趨化因子CXC3配體，由373個(gè)氨基酸組成，存在于心、腦、肝等器官及內(nèi)皮細(xì)胞[19]。研究報(bào)道，F(xiàn)KN不但參與黏附、趨化及炎性反應(yīng)，同時(shí)涉及到細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖及凋亡[20]。當(dāng)FKN與CXCR1受體結(jié)合可激活血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α（TGF-α），并參與心肌纖維化及心肌損害與修復(fù)[21]。研究報(bào)道，F(xiàn)KN拮抗后可對(duì)心肌纖維壞和心肌梗死產(chǎn)生影響，顯著改善心衰患者心肌重塑及縮小心肌梗死面積，避免心臟功能受損；進(jìn)一步體外研究證實(shí)，拮抗FKN對(duì)心肌細(xì)胞凋亡具有抑制作用，能促使心成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)，進(jìn)而防治心肌纖維化[22]。陳瑞珍等[23]報(bào)道，腸道感染可能會(huì)改變DCM患者FKN表達(dá)，而FKN異常表達(dá)可能參與了DCM疾病的發(fā)生與發(fā)展。與傳統(tǒng)心衰指標(biāo)相比，腦鈉肽（BNP）常受到諸多因素影響，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、腎功能等，使其無(wú)法單獨(dú)評(píng)估心衰病變程度[24]。而Gal-3、FKN與sST2在臨床診治心衰方面受到越來(lái)越的關(guān)注，三者影響因素相對(duì)較少，可彌補(bǔ)BNP預(yù)測(cè)心衰疾病的不足。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DCM患者血清Gal-3、FKN與sST2水平較健康體檢者顯著升高，且三者與患者心功能分級(jí)具有正性相關(guān)性，隨著心功分級(jí)的增加兩者水平顯著升高，這提示Gal-3、FKN與sST2水平可作為診斷DCM及評(píng)估其病情嚴(yán)重度的有效指標(biāo)，該結(jié)果與既往研究[25,26]相似。因此臨床對(duì)于Gal-3、FKN與sST2水平升高患者，更應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)其心功能，以減少或避免心血管事件的發(fā)生。

綜上所述，Gal-3、FKN和sST2水平在DCM患者中存在高表達(dá)，可有效反映患者心功能的受損情況，使其有望成為DCM疾病診治和評(píng)估預(yù)后的重要指標(biāo)。但本研究仍存在納入樣本量有限、研究時(shí)間短等不足，希望后續(xù)研究能擴(kuò)大樣本量和增加隨訪時(shí)間。