楊 靜，史兆春，戚志強，董海蓉，周 紅，沈飛飛*

1南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇盛澤醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 蘇州 215200；2南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 210029

2018年中國腦卒中防治報告顯示，我國40～74歲人群中，腦卒中標(biāo)化患病率由2012 年的1.89%升至2016 年的2.19%，約每年增長8.3%，且每年我國因腦卒中死亡的患者高達196萬［1］。目前各種白細(xì)胞成分比例與腦梗死關(guān)聯(lián)性的相關(guān)研究較多［2-4］，但血小板-中性粒細(xì)胞比值（platelet neutrophil ratio，PNR）與急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）患者神經(jīng)功能損害及預(yù)后的相關(guān)研究較少，PNR作為一種簡單、常見的炎性標(biāo)志物，越來越受到關(guān)注。血小板和中性粒細(xì)胞之間的相互作用被認(rèn)為是炎癥和血栓形成的驅(qū)動因素。血小板因血栓形成而過度消耗，中性粒細(xì)胞因炎癥而增加，因此，PNR在腦梗死發(fā)生、進展過程中會發(fā)生變化。本研究測定ACI患者PNR水平，探討血清中PNR與神經(jīng)功能損害及預(yù)后的關(guān)系，為腦梗死預(yù)后的預(yù)測和防治提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象

本研究采用回顧性分析，納入南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2018年1月—2019年5月神經(jīng)內(nèi)科住院的ACI 患者182 例，其中男104 例，女78 例，年齡（62.64±11.45）歲，根據(jù)出院90 d改良RANKIN量表（modified Rankin scale，mRS）預(yù)后評分將患者分為預(yù)后良好組121例（mRS評分0～2）和預(yù)后不良組61例（mRS評分3～6），本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)合臨床癥狀、體征及頭顱MR（DWI）檢查，明確診斷為ACI 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［5］。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在80周歲以上；②發(fā)病3 d以上；③近2周使用免疫抑制劑及類固醇類藥物；④診斷患有感染性疾?。虎萦袊?yán)重肝、腎功能不全，血液病，腫瘤，免疫系統(tǒng)疾病等；⑥既往有腦卒中病史并遺留神經(jīng)功能損害者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集

收集患者基線資料：年齡、性別、吸煙、飲酒、糖尿病、高血脂、冠心病、既往腦卒中、收縮壓、舒張壓、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評分、Essen 卒中風(fēng)險評分量表、TOAST分型［大動脈粥樣硬化（largeartery atherosclerosis，LAA）、心源性栓塞（cardioembolism，CE）、小動脈閉塞（small-artery occlusion lacunar，SAA）、其他病因（stroke of other determined etiology，SOE）］等，采用日本日立公司LST 008全自動生化分析儀檢測入院24 h 內(nèi)的血樣，包括血小板計數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、血小板-白細(xì)胞比值（ratio of platelet to white blood cell，PWR）、血小板-淋巴細(xì)胞比值（platelet lymphocyte ratio，PLR）、PNR。

1.2.2 相關(guān)定義

①吸煙史：按照1987 年英國皇家內(nèi)科協(xié)會規(guī)定，吸煙≥1 支/d，持續(xù)1 年以上，或戒煙＜6 個月定義為吸煙者；②飲酒史：按照1987 年英國皇家內(nèi)科協(xié)會規(guī)定，男性飲酒＞168 g/周，女性飲酒＞112 g/周，定義為飲酒；③糖尿?。杭韧刑悄虿∈坊蚩崭寡撬健? mmol/L，OGTT 試驗中2 h 血糖水平≥11.1 mmol/L，或隨機血糖水平≥11.1 mmol/L［6］；④高血脂：高總膽固醇（total cholesterol，TC）血癥定義為TC≥6.2 mmo1/L；高甘油三酯（triglyceride，TG）血癥定義為TG≥2.3 mmo1/L；低高密度脂蛋白膽固醇血癥定義為高密度脂蛋白膽固醇＜1.0 mmo1/L；高低密度脂蛋白膽固醇血癥定義為低密度脂蛋白膽固醇≥4.1 mmol/L。其中任意一項異常均定義為血脂異常，或既往診斷為高脂血癥［7］；⑤冠心?。杭韧\斷為冠心病或有典型心絞痛發(fā)作或心肌梗死，但無重度主動脈瓣狹窄、封閉不全、主動脈炎，也無冠狀動脈栓塞或心肌病證據(jù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用百分率表示，采用χ2檢驗；正態(tài)分布計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t檢驗；非正態(tài)性分布計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用秩和檢驗；ACI線性相關(guān)用Spearman相關(guān)性分析；采用Logistic回歸分析預(yù)后不良因素；采用ROC曲線分析預(yù)后不良各指標(biāo)預(yù)測發(fā)病的情況，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較

與ACI患者預(yù)后良好組比較，預(yù)后不良組性別、年齡、冠心病、NIHSS 評分、TOAST 分型、白細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、PLR和PNR，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

2.2 預(yù)后不良組多因素Logistic回歸分析

ACI患者預(yù)后不良為因變量（0=否，1=是），由于白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、PLR、PNR存在多重共線性，因此將性別、年齡、冠心病、NIHSS 評分、TOAST 分型、PLR、PNR 作為自變量，進行多因素Logistic 回歸分析。Logistic 回歸分析顯示，年齡（OR=1.060，P=0.017）、NIHSS（OR=1.390，P＜0.001）、PLR（OR=1.012，P=0.023）為ACI患者預(yù)后不良的危險因素，男性（OR=0.342，P=0.040）、PNR（OR=0.970，P=0.023）為保護因素（表2）。

2.3 ACI 患者各指標(biāo)與神經(jīng)功能損害、風(fēng)險預(yù)測、預(yù)后的相關(guān)性

Spearman 相關(guān)性分析顯示，ACI 患者白細(xì)胞計數(shù)與mRS、Essen 評分呈正相關(guān)（r=0.215，P=0.007；r=0.174，P=0.030）；淋巴細(xì)胞計數(shù)與mRS、NIHSS評分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.206，P=0.010；r=-0.175，P=0.030）；中性粒細(xì)胞計數(shù)與mRS、NIHSS、Essen 評分呈正相關(guān)（r=0.268，P=0.001；r=0.193，P=0.016；r=0.215，P=0.007）；PWR 與Essen 評分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.204，P=0.011）；PLR 與mRS 評分呈正相關(guān)（r=0.216，P=0.007）；PNR 與mRS、NIHSS、Essen 評分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.239，P=0.003；r=-0.199，P=0.013；r=-0.245，P=0.002，表3）。

2.4 各指標(biāo)對ACI 患者預(yù)后不良預(yù)測的ROC 曲線分析

本研究對預(yù)后良好組和預(yù)后不良組的PLR、PNR、NIHSS做ROC曲線分析。結(jié)果顯示，PLR的曲線下面積（area under curre，AUC）為0.611，最佳診斷值為139.200；PNR 的AUC 為0.668，最佳診斷值為51.500；NIHSS 評分AUC 為0.822，最佳診斷值為5.500（P＜0.05，表4，圖1）。

3 討論

血小板的主要生理功能是血管損傷后的止血［8］，血小板能迅速黏附并聚集在血管損傷部位，形成血小板血栓，并能增強凝血酶的生成，促進凝血。血小板釋放炎癥分子受到刺激后，通過表達黏附分子，活化的血小板與炎癥部位的白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，促進血管炎癥，導(dǎo)致動脈粥樣硬化［9-10］。

表1 兩組患者臨床資料比較

表2 急性腦梗死患者預(yù)后不良多因素Logistic回歸分析

中性粒細(xì)胞作為炎癥因子指標(biāo)之一，通常通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、促進單核細(xì)胞聚集、促進斑塊易損性等機制參與動脈粥樣硬化形成［11-13］。PNR綜合了中性粒細(xì)胞和血小板的預(yù)測信息，目前逐漸受到關(guān)注。

Jin 等［14］對400 例ACI 患者研究發(fā)現(xiàn)，與預(yù)后良好組比較，預(yù)后不良組患者高血壓、梗死體積、中性粒細(xì)胞計數(shù)、hs-CRP、凝血酶原時間（PT）、NIHSS 評分、中性-淋巴細(xì)胞比值（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）和PLR 水平均較高。入院時淋巴細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞計數(shù)、血清肌酐、TG、PNR、PWR 水平明顯降低，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；Logistic 回歸分析中，PNR、PLR、PWR 與ACI 3 個月預(yù)后相關(guān)。Pan等［15］研究顯示，與預(yù)后良好組相比，預(yù)后不良組入院時PNR水平明顯降低，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；大梗死體積組與小梗死體積組PNR 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；多因素Logistic 回歸分析顯示，PNR、PLR、PWR水平與急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）3 個月預(yù)后相關(guān)。提示，PNR 可能是預(yù)測AIS 預(yù)后的獨立保護因子，PNR 水平對急性缺血性腦梗死3 個月預(yù)后的預(yù)測準(zhǔn)確率高于PLR 和PWR。PNR 水平可作為AIS 預(yù)后的獨立保護因素。本研究與以上報道類似，與ACI預(yù)后良好組比較，預(yù)后不良組性別、年齡、冠心病、NIHSS評分、TOAST分型、白細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、PLR 和PNR，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；Logistic 回歸分析顯示，年齡、NIHSS、PLR 為ACI 患者預(yù)后不良的危險因素，男性、PNR 為保護因素。劉鐵芳等［16］研究顯示，女性以及側(cè)支循環(huán)與大面積腦梗死獨立相關(guān)（P＜0.05）。提示，性別、PLR、PNR 可能是ACI 預(yù)后的預(yù)測因素。

表3 急性腦梗死患者各指標(biāo)與神經(jīng)功能損害、風(fēng)險預(yù)測、預(yù)后的相關(guān)性

表4 各指標(biāo)對ACI患者預(yù)后不良預(yù)測的ROC曲線分析

圖1 PLR、PNR對急性腦梗死預(yù)后不良預(yù)測的ROC曲線

為探討炎性標(biāo)志物與ACI 患者神經(jīng)功能損害、風(fēng)險預(yù)測、預(yù)后的相關(guān)性，Spearman 相關(guān)性分析顯示，PNR 與mRS、NIHSS、Essen 評分呈負(fù)相關(guān)。提示，PNR 與ACI 患者神經(jīng)功能損害、風(fēng)險預(yù)測、預(yù)后有關(guān)。進一步ROC 曲線分析顯示，PNR 水平對ACI患者3 個月預(yù)后預(yù)測的準(zhǔn)確性高于PLR 水平。ACI后中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血小板的相互作用都促進中性粒細(xì)胞的募集和向腦實質(zhì)的外滲，缺血后中性粒細(xì)胞浸潤是神經(jīng)炎癥反應(yīng)的主要部分，從而導(dǎo)致腦微血管功能障礙和隨后的組織損傷［17-19］。提示，PNR 水平與急性缺血性腦梗死3 個月預(yù)后密切相關(guān)。PNR 可能是判斷ACI 預(yù)后的獨立保護因素，這與Jin 與Pan 等［14-15］研究一致。且許多研究均表明血小板和中性粒細(xì)胞與腦梗死的預(yù)后有關(guān)［20-21］，ACI 時血小板因血栓形成而過度消耗，中性粒細(xì)胞因炎癥而增加，導(dǎo)致PNR下降。

綜上所述，PNR 與ACI 患者神經(jīng)功能損害及預(yù)后相關(guān)。但由于本研究是回顧性研究且樣本量較小，故需要進一步大樣本多中心的臨床隨機對照研究來證實。