王恩會(huì)，王麗杰

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院兒科，沈陽(yáng) 110004）

川崎病又稱(chēng)皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種急性全身血管炎癥性疾病，主要發(fā)生于5歲以下的兒童，除心血管系統(tǒng)外，還容易累及其他系統(tǒng)，合并癥較多，診斷相對(duì)困難［1］。合并腦膜炎時(shí)，患兒病情往往較重，進(jìn)展較快，而在病程早期臨床癥狀不明顯時(shí)又不易作出明確診斷，容易誤診而延誤治療時(shí)機(jī)。本研究對(duì)2018年11月我院兒科就診的1例丙種球蛋白不反應(yīng)型川崎病合并硬膜下積液患兒的診療過(guò)程以及預(yù)后進(jìn)行報(bào)道。

1 臨床資料

患兒，女，年齡11個(gè)月，因“發(fā)熱5 d，嘔吐、腹瀉2 d，抽搐2次”收入院?；純喝朐? d前無(wú)誘因發(fā)熱，熱峰41.0 ℃，發(fā)熱4～5次/d，精神狀態(tài)差，血常規(guī)檢查結(jié)果顯示，白細(xì)胞3.11×109/L，中性粒細(xì)胞百分比42.9%，淋巴細(xì)胞54.3%，血紅蛋白107 g/L，血小板47×109/L；C反應(yīng)蛋白＞210 mg/L?；純红o脈滴注利奈唑胺、頭孢派酮舒巴坦鈉、丙種球蛋白（2 g/kg，3 d輸注）治療。入院1 d前患兒突發(fā)抽搐，表現(xiàn)為雙目凝視，左腳及雙手抖動(dòng)，持續(xù)4～5 min，鎮(zhèn)靜后抽搐緩解。入院當(dāng)天再次發(fā)生抽搐，表現(xiàn)與首次癥狀相同。

入院時(shí)查體結(jié)果顯示，脈搏140次/min，呼吸頻率60次/min，血壓 90/65 mmHg，鼻導(dǎo)管吸氧（1 L/min）經(jīng)皮血氧飽和度維持在92%左右，精神狀態(tài)差，面色蒼白，口唇紅，無(wú)楊梅舌，雙眼球結(jié)膜略紅，無(wú)分泌物，卡斑不紅，右側(cè)頸部可觸及1個(gè)1 cm×1 cm淋巴結(jié)，無(wú)觸痛，活動(dòng)度可，呼吸淺快，三凹征弱陽(yáng)性，聽(tīng)診雙肺可聞及散在小水泡音，肝右肋下5 cm質(zhì)軟，雙手及雙足輕度硬腫，足趾無(wú)脫皮，肛周無(wú)潮紅。神經(jīng)系統(tǒng)查體無(wú)明顯異常。

入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，（1）血常規(guī)：白細(xì)胞 17.9×109/L，中性粒細(xì)胞百分比 65.9%，淋巴細(xì)胞15.2%，血紅蛋白 69 g/L，血小板 82×109/L；C反應(yīng)蛋白 69.60 mg/L；降鈣素原 13.75 ng/mL；D-二聚體 6823 μg/L；（2）肝功能：白蛋白 20.0 g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 98 U/L，門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 58 U/L，氨基末端B型利鈉肽前體＞35 000 pg/mL；鐵蛋白 1 058.1 ng/mL；（3）入院后腰椎穿刺，腦脊液壓力12 cmH2O。腦脊液常規(guī)檢查：白細(xì)胞61×106/L，中性粒細(xì)胞16.3%，單核細(xì)胞83.7%。腦脊液生化結(jié)果：糖4.9 mmol/L，蛋白2.18 g/L。骨髓穿刺未觀(guān)察到噬血細(xì)胞。免疫球蛋白、抗鏈球菌溶血素O（anti-streptolysin O，ASO）、血細(xì)菌培養(yǎng)無(wú)異常。（4）影像學(xué)檢查：胸部CT，雙肺多葉段炎癥，部分肺組織實(shí)變。雙側(cè)胸腔積液（圖1A、1B）。頸部淋巴結(jié)彩超，雙側(cè)頸部淋巴結(jié)可見(jiàn)，左側(cè)較大者1.2 cm×0.4 cm，右側(cè)較大者1.1 cm×0.3 cm。頭部CT（圖2）及心臟彩超無(wú)明顯異常。

圖1 患兒入院第1天肺CT

圖2 患兒入院第1天頭部CT

根據(jù)患兒的病史、查體、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查，初步診斷：（1）急性重癥支氣管肺炎；（2）不典型川崎病可能性大；（3）腦炎可能性大。靜脈滴注頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉（共15 d），針對(duì)川崎病采用丙種球蛋白（2 g/kg）靜脈輸注，支持治療（白蛋白、輸血、鎮(zhèn)靜）。

入院第2天（病程第6天）患兒雙足及肛周出現(xiàn)散在紅色斑疹。入院第7天雙手、雙足出現(xiàn)多處指甲與皮膚移行處脫皮，符合典型川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。分別于病程2～4 d（外院）和7～8 d進(jìn)行2個(gè)療程的丙種球蛋白（2 g/kg）治療，發(fā)熱無(wú)好轉(zhuǎn)，外周血白細(xì)胞（19.06～24.80）×109/L；2次應(yīng)用丙種球蛋白后C反應(yīng)蛋白均出現(xiàn)一過(guò)性下降：第1次從＞210.0 mg/L降至69.6 mg/L，第2次從56.3 mg/L降至28.0 mg/L，但3 d內(nèi)再次升高至75.7 mg/L。鐵蛋白7 d內(nèi)逐步降至正常。入院第8天診斷為丙種球蛋白不反應(yīng)型川崎病，加用靜脈糖皮質(zhì)激素［2 mg/（kg·d），共7 d］，用藥當(dāng)日體溫平穩(wěn)，之后未再發(fā)熱，外周血白細(xì)胞及C反應(yīng)蛋白在使用激素后1周內(nèi)逐步降至正常。入院第10天，頭部MRI檢查結(jié)果顯示雙側(cè)額顳部硬膜下積液（圖3）。復(fù)查腰椎穿刺，腦脊液壓力13 cmH2O。腦脊液常規(guī)檢查：白細(xì)胞10×106/L，中性粒細(xì)胞百分比50%，單個(gè)核細(xì)胞50%。腦脊液生化檢查：血糖3.93 mmol/L，蛋白1.14 g/L。1周后復(fù)查頭部CT顯示硬膜下積液無(wú)明顯改變（圖4）。

圖3 患兒入院第10天頭部MRI

圖4 患兒入院第16天頭部CT

患兒結(jié)膜充血及皮疹于入院第8天后逐漸消失，第17天（停用激素后2 d）體溫平穩(wěn)，手足指（趾）脫皮明顯減輕，感染指標(biāo)恢復(fù)正常，3次心臟彩超均無(wú)異常，準(zhǔn)予出院。出院診斷：（1）川崎病（丙種球蛋白不反應(yīng)型）；（2）化膿性腦膜炎可能性大；（3）急性重癥支氣管肺炎（雙側(cè)胸腔積液）；（4）巨噬細(xì)胞活化綜合征。

圖5 患兒出院1周后復(fù)查頭部CT

出院1周復(fù)查心臟彩超無(wú)異常，頭部CT（圖5）顯示硬膜下積液無(wú)明顯吸收；出院第6個(gè)月復(fù)查頭部MRI顯示硬膜下積液基本吸收。目前患兒2歲4個(gè)月，生長(zhǎng)發(fā)育、智力、聽(tīng)力、語(yǔ)言等發(fā)育基本正常。

2 討論

研究［2］顯示，近年來(lái)全球大多數(shù)地區(qū)川崎病取代風(fēng)濕熱成為小兒后天性心臟病的最常見(jiàn)原因。本例患兒共發(fā)熱12 d，病程第2天開(kāi)始應(yīng)用廣譜抗生素，發(fā)熱不退，炎癥指標(biāo)無(wú)下降，提示除感染外可能存在非感染性免疫反應(yīng)。隨病情進(jìn)展患兒逐步出現(xiàn)口唇紅，雙眼球結(jié)膜略充血，雙側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大，手足硬腫，雙足及肛周出現(xiàn)散在的紅色皮疹以及雙手、雙足出現(xiàn)多個(gè)指（趾）甲與皮膚移行處脫皮，且血小板逐漸升高，臨床癥狀符合美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（American heart association，AHA）制定的典型川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。

患兒病初氨基末端B型利鈉肽前體（＞35 000 pg/mL）顯著升高，第2次使用丙種球蛋白3 d后氨基末端B型利鈉肽前體降至5 331 pg/mL，6 d后完全正常。有研究［3-4］表明氨基末端B型利鈉肽前體在川崎病患兒急性期明顯升高。CHO等［5］檢測(cè)川崎病患兒血漿氨基末端B型利鈉肽前體的變化，發(fā)現(xiàn)比C反應(yīng)蛋白具有更高的特異性。柳頤齡等［6］研究結(jié)果表明急性川崎病患兒血漿氨基末端B型利鈉肽前體水平較一般性感染患兒顯著升高。2次使用丙種球蛋白后C反應(yīng)蛋白出現(xiàn)一過(guò)性下降，隨后繼續(xù)升高，發(fā)熱不退，出現(xiàn)了丙種球蛋白不反應(yīng)現(xiàn)象。目前這種現(xiàn)象發(fā)生機(jī)制不清，一般認(rèn)為與遺傳有關(guān)，可能是Fcγ受體的多態(tài)性所致［7］。

有報(bào)道［8］指出川崎病急性期出現(xiàn)血小板減少預(yù)示著疾病嚴(yán)重。本例患兒發(fā)病早期血小板明顯降低，提示炎癥反應(yīng)嚴(yán)重，可能與丙種球蛋白不反應(yīng)型及合并嚴(yán)重并發(fā)癥有關(guān)。因此，診斷或懷疑丙種球蛋白不反應(yīng)時(shí)，可先再次給予患兒靜脈輸入丙種球蛋白進(jìn)行治療，如療效仍不佳，可靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療［2］。TERAGUCHI等［9］研究顯示，對(duì)丙種球蛋白不反應(yīng)型川崎病患者靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍［30 mg/（kg·d）］連續(xù)3 d，隨后甲潑尼松龍［1 mg/（kg·d）］連續(xù)7 d治療，遠(yuǎn)期冠狀動(dòng)脈增寬的可能性并沒(méi)有下降。本例患兒感染指標(biāo)升高明顯，同時(shí)可能合并化膿性腦膜炎，在使用激素時(shí)本來(lái)應(yīng)該慎重，但患兒患病以來(lái)一直使用高級(jí)抗生素而感染指標(biāo)及體溫?zé)o好轉(zhuǎn)，因此考慮這種炎癥反應(yīng)應(yīng)該以免疫因素為主，在使用高級(jí)抗生素同時(shí)使用激素抑制免疫炎癥反應(yīng)，取得了比較好的療效。

川崎病會(huì)導(dǎo)致多系統(tǒng)出現(xiàn)并發(fā)癥，部分川崎病急性期還可出現(xiàn)休克表現(xiàn)［10］。本例患兒出現(xiàn)了肝功能異常，白蛋白降低，神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)改變。

川崎病是基于臨床癥狀作出的診斷，過(guò)程復(fù)雜，不典型病例確診花費(fèi)時(shí)間長(zhǎng)。本例患兒以發(fā)熱、抽搐為主要癥狀入院，發(fā)病初期癥狀不典型，并且患兒腦脊液蛋白含量升高，細(xì)胞數(shù)增多，感染指標(biāo)明顯升高，容易導(dǎo)致僅治療化膿性腦膜炎而忽視了川崎病的診治。有研究［11］指出丙種球蛋白輸注治療后出現(xiàn)腦膜炎的川崎病患者占1%。TAKAGI等［12］報(bào)道了5例合并急性腦膜炎的川崎病患者，均有大腦前額硬膜下積液的表現(xiàn)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)與普通川崎病患者比較，并發(fā)急性腦膜炎的川崎病患者C反應(yīng)蛋白降至正常值所需時(shí)間更長(zhǎng)，這表明其免疫炎癥反應(yīng)更重，容易成為重癥急性腦膜炎。TAKAGI等［12］研究顯示隨訪(fǎng)4例的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥最終都完全消失，沒(méi)有留下后遺癥。因此可見(jiàn)這種腦膜炎與普通化膿性腦膜炎一樣可以引起硬膜下積液，急性期病情較重，但是預(yù)后往往更好。本例患兒硬膜下積液6個(gè)月后消失，與以往研究［12］結(jié)果一致。

綜上所述，川崎病能引發(fā)各個(gè)系統(tǒng)的免疫炎癥反應(yīng)，同時(shí)也可以引起少見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。川崎病診斷復(fù)雜且滯后，容易造成誤診，進(jìn)而延誤治療的最佳時(shí)機(jī)。合并了腦膜炎的丙種球蛋白不反應(yīng)型川崎病患者，治療上可聯(lián)合應(yīng)用激素類(lèi)藥物來(lái)抑制免疫炎癥反應(yīng)。