孫付國(guó),葉 菱,陳 璐,劉 慧

帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia，PHN)指帶狀皰疹(herpes zoster，HZ)引起的皮膚病變?nèi)蟪掷m(xù)3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的疼痛。其危險(xiǎn)因素包括：女性，年齡>50歲，發(fā)生在頭面部的帶狀皰疹，出血性帶狀皰疹等[1]。2019年調(diào)查研究顯示，在中國(guó)PHN的患病率2.3%，有29.8%的HZ患者發(fā)展為PHN，在70歲以上的患者中最高4.1%[2]。該項(xiàng)研究表明PHN是老年人醫(yī)療負(fù)擔(dān)的重要組成部分。目前研究表明，以三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥等藥物治療和介入手術(shù)治療為主的綜合性治療可以有效緩解疼痛，降低焦慮評(píng)分和提高患者生活質(zhì)量，但仍有1%～2%的PHN患者疼痛超過(guò)1年以上[3]。

發(fā)散式體外沖擊波治療(extracorporeal shock wave therapy，ESWT)主要采用超聲耦合劑作為介質(zhì)用于治療外周軟組織損害性疼痛的治療[4-7]。近期研究發(fā)現(xiàn)，ESWT可以促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)，緩解PHN，改善患者生活質(zhì)量，且安全有效，但是緩解疼痛持續(xù)時(shí)間較短[8-10]。但是，目前尚無(wú)利多卡因乳膏作為ESWT介質(zhì)治療PHN方面的研究報(bào)告。因此，本研究圍繞上述問(wèn)題設(shè)計(jì)了一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、雙盲臨床試驗(yàn)，以論證利多卡因作為介質(zhì)在發(fā)散式體外沖擊波治療PHN的可行性及有效性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，用兩組獨(dú)立樣本均值比較估算公式估算樣本量，試驗(yàn)組均值2.9，試驗(yàn)組標(biāo)準(zhǔn)差0.75，對(duì)照組均值2.4，對(duì)照組標(biāo)準(zhǔn)差0.8，α=0.05，β=0.8，樣本量比1∶1，失訪比例20%，雙側(cè)檢驗(yàn)。選擇2019年8-11月在四川大學(xué)華西醫(yī)院疼痛科住院的90例符合PHN診斷的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷明確的非頭面部PHN；(2)年齡≥18歲；(3)疼痛持續(xù)時(shí)間≥3個(gè)月；(4)疼痛程度>4分；(5)志愿加入研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他類(lèi)型的急慢性疼痛性疾病；(2)對(duì)酰胺類(lèi)化合物形態(tài)之局部麻醉藥、利多卡因乳膏其組成和其他試驗(yàn)用藥過(guò)敏的；(3)治療部位局部皮膚紅疹、感染或皮損，以及深部組織急性損傷；(4)合并嚴(yán)重心臟病、心律失常和高血壓、心臟起搏器置入、凝血功能障礙、接受免疫抑制藥物治療、結(jié)核病、 腫瘤或其他干擾研究的情況；(5)妊娠或哺乳婦女、精神患者或不能準(zhǔn)確回答問(wèn)題的。試驗(yàn)時(shí)按照區(qū)組隨機(jī)法(按入組先后順序進(jìn)行區(qū)組分配，區(qū)組長(zhǎng)度為6，在區(qū)組內(nèi)按隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行隨機(jī)化)將其分成試驗(yàn)組(利多卡因乳膏介導(dǎo)組)和對(duì)照組(超聲耦合劑介導(dǎo)組)，每組45例，各組年齡、性別、體重、身高、發(fā)病時(shí)間等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(表1)。試驗(yàn)組觸誘發(fā)痛22例，對(duì)照組觸誘發(fā)痛20例，治療前共42例有觸誘發(fā)痛。

表1 兩組帶狀皰疹后神經(jīng)瘤患者一般資料比較

1.2 方法 試驗(yàn)期間所有患者給予基礎(chǔ)治療，包括口服普瑞巴林、CT引導(dǎo)下背根神經(jīng)節(jié)射頻調(diào)節(jié)和阻滯術(shù)。口服普瑞巴林膠囊，開(kāi)始劑量75 mg，2次/d，之后根據(jù)病情變化在75～600 mg/d，2～3次/d內(nèi)調(diào)整。CT引導(dǎo)下背根神經(jīng)節(jié)射頻調(diào)節(jié)和阻滯術(shù)由同一名副主任醫(yī)師完成，1次/周，共2次。射頻調(diào)節(jié)參數(shù)：溫度42 ℃，時(shí)間15 min，電壓65 V，脈沖頻率10 Hz，脈沖寬度20 ms。阻滯術(shù)藥液為2%利多卡因2 ml、彌可保1 mg、復(fù)方倍他米松注射液1 ml和生理鹽水混合液10 ml，每個(gè)受累神經(jīng)節(jié)段給予5 ml。當(dāng)患者疼痛≥4分時(shí)，給予泰勒寧1片口服(羥考酮含量：5 mg)。除以上治療外，試驗(yàn)組(利多卡因乳膏介導(dǎo)組)用利多卡因乳膏為介質(zhì)進(jìn)行ESWT；對(duì)照組(超聲耦合劑介導(dǎo)組)用超聲耦合劑為介質(zhì)進(jìn)行ESWT。ESWT治療模式為4000～6000震/次，5 d 1次，共治療3次。根據(jù)患者實(shí)時(shí)反饋情況調(diào)整壓力為1.0～3.0 bar。ESWT治療時(shí)，通過(guò)給患者戴眼罩，實(shí)施盲法，由同一名具有相應(yīng)資質(zhì)的醫(yī)師完成所有治療。

1.3 隨訪時(shí)間點(diǎn)及指標(biāo) 隨訪時(shí)，由另一名不知分組情況的醫(yī)師進(jìn)行隨訪，分別于治療結(jié)束即刻、2、4、8、12周時(shí)進(jìn)行疼痛評(píng)估、抑郁評(píng)估。疼痛評(píng)估采用疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue scale,VAS)比較患者疼痛程度，抑郁評(píng)估采用漢密爾頓抑郁量表(hamilton depression scale,HAMD)評(píng)分比較患者抑郁情況。于觀察期結(jié)束時(shí)計(jì)算普瑞巴林和羥考酮總用量以及觸誘發(fā)痛治療有效率。不良反應(yīng)記錄：觀察體外沖擊波治療部位是否出現(xiàn)淤斑、腫脹及是否出現(xiàn)局麻藥中毒等，不良反應(yīng)出現(xiàn)并分類(lèi)記錄例數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1 VAS評(píng)分 經(jīng)兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析，試驗(yàn)組(利多卡因乳膏介導(dǎo)組)和對(duì)照組(超聲耦合劑介導(dǎo)組)治療前VAS評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)，在治療后即刻和2周時(shí)，試驗(yàn)組和對(duì)照組VAS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，可認(rèn)為試驗(yàn)組VAS評(píng)分較低；在治療后4、8、12周時(shí)，試驗(yàn)組和對(duì)照組VAS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 兩組PHN患者治療前后VAS評(píng)分比較

2.2 HAMD評(píng)分 經(jīng)兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析，兩組在治療前及治療后即刻、2、8、12周時(shí)HAMD評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組在治療后4周時(shí)HAMD評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)，可認(rèn)為試驗(yàn)組HAMD評(píng)分較低。

表3 兩組PHN患者治療前后HAMD評(píng)分比較

2.3 普瑞巴林和羥考酮用量 與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組在觀察期結(jié)束時(shí)，普瑞巴林用量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以認(rèn)為試驗(yàn)組普瑞巴林用量較少。與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組在觀察期結(jié)束時(shí)，羥考酮用量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以認(rèn)為試驗(yàn)組羥考酮用量較少(P<0.05，表4)。

表4 兩組PHN患者普瑞巴林、羥考酮用量

2.4 觸誘發(fā)痛情況 與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組觸誘發(fā)痛治療有效率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表5)，可以認(rèn)為試驗(yàn)組觸誘發(fā)痛治療有效率較高。

表5 兩組PHN患者治療后觸誘發(fā)痛情況比較

2.5 不良反應(yīng)情況 兩組均未見(jiàn)局麻藥中毒、腫脹、瘀斑和出血等利多卡因乳膏和發(fā)散式?jīng)_擊波治療相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討 論

本項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，采用利多卡因乳膏介導(dǎo)發(fā)散式體外沖擊波治療，可以短期內(nèi)緩解PHN，改善患者情緒，降低普瑞巴林和羥考酮藥物用量，且未發(fā)現(xiàn)紅腫等相關(guān)不良反應(yīng)。

利多卡因乳膏介導(dǎo)組和超聲耦合劑介導(dǎo)組均發(fā)現(xiàn)VAS評(píng)分下降，這與以往的研究結(jié)果相同。其機(jī)制可能是：ESWT通過(guò)改善血管形成，生長(zhǎng)因子的局部釋放和局部抗炎作用等生物學(xué)作用，促進(jìn)軸突再生，從而緩解PHN患者疼痛[11]。與超聲耦合劑介導(dǎo)組相比，利多卡因乳膏介導(dǎo)組出現(xiàn)持續(xù)時(shí)間約2周的更低的VAS評(píng)分，且觸誘發(fā)痛治療有效率更高。以往研究發(fā)現(xiàn)，利多卡因乳膏通過(guò)阻斷受損皮膚內(nèi)傷害感受器中致敏作用的Nav1.7和Nav1.8鈉通道減少異位放電的數(shù)量；通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活性和抑制一氧化氮的產(chǎn)生，抑制炎性反應(yīng)，從而緩解PHN患者疼痛[12-15]。ESWT通過(guò)空化作用，增加細(xì)胞膜通透性等，增加利多卡因乳膏透皮導(dǎo)入和作用時(shí)間[16，17]。所以，導(dǎo)致上述結(jié)果的原因可能是：PHN發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，其發(fā)生的基礎(chǔ)是神經(jīng)可塑性，主要機(jī)制可能是外周和中樞敏化[18-20]；ESWT和利多卡因乳膏作用部位在外周神經(jīng)末梢和傷害感受器，對(duì)脊髓及脊髓以上痛覺(jué)相關(guān)神經(jīng)元興奮性異常升高或突觸傳遞增強(qiáng)的逆轉(zhuǎn)作用是有限的[21]。在以后的臨床實(shí)踐中，根據(jù)利多卡因乳膏介導(dǎo)組緩解疼痛的周期，進(jìn)行規(guī)律性利多卡因乳膏介導(dǎo)ESWT，能否更有效逆轉(zhuǎn)中樞和外周敏化？這是一個(gè)值得進(jìn)一步探討的問(wèn)題。

治療后即刻和2周時(shí)，兩組HAMD評(píng)分均比治療前降低，但兩組間比較差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后4周時(shí)，兩組HAMD評(píng)分出現(xiàn)差異，而4周以后兩組HAMD評(píng)分無(wú)差異。這可能是疼痛緩解和普瑞巴林對(duì)抑郁程度的雙重影響作用：一方面，疼痛程度與抑郁程度呈正比[22]；另一方面普瑞巴林在用藥后第4周開(kāi)始HAMD影響較大[23]。所以導(dǎo)致在治療后至4周時(shí)，疼痛程度的緩解對(duì)HAMD影響較大，而4周以后普瑞巴林對(duì)HAMD影響較大，從而產(chǎn)生了本試驗(yàn)的結(jié)果。

利多卡因介質(zhì)組普瑞巴林和羥考酮用量明顯低于空白對(duì)照組，且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。普瑞巴林的不良反應(yīng)包括：體重增加、嗜睡、頭暈、周?chē)[、疲勞、視力障礙、共濟(jì)失調(diào)、眩暈等[24]。在試驗(yàn)期間，普瑞巴林和羥考酮用量是醫(yī)師和患者根據(jù)疼痛評(píng)分進(jìn)行調(diào)整的。雖然存在著主觀性，但是可以證明利多卡因乳膏作為介質(zhì)用于WEST，能有效降低藥物帶來(lái)的不良反應(yīng)及減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

綜上所述，本研究雖然存在樣本量較小、無(wú)實(shí)驗(yàn)室等客觀性指標(biāo)及試驗(yàn)時(shí)可能存在混雜因素等不足；但是可以證明利多卡因乳膏用于WEST是一種安全、有效的治療方式?？勺鳛镻HN的一種補(bǔ)充性治療方式在基層醫(yī)院推廣。