周頤，向柄彥

遵義醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院關(guān)節(jié)外科，貴州遵義563000

骨科手術(shù)所累及的區(qū)域十分廣泛，常常涉及皮膚、肌肉、神經(jīng)以及骨組織，產(chǎn)生的疼痛是一種涉及多機制參與的混合型疼痛，主要包括傷害感受性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛。目前，多模式鎮(zhèn)痛已被公認為骨科手術(shù)鎮(zhèn)痛最有效的方法［1］，它將作用機制不同的鎮(zhèn)痛藥物組合在一起，發(fā)揮鎮(zhèn)痛的協(xié)同或疊加作用，同時降低單一用藥劑量和不良反應(yīng)［2］。傳統(tǒng)的骨科手術(shù)鎮(zhèn)痛藥物主要包括非甾體抗炎藥（NSAIDs）和阿片類藥物，主要針對于減輕傷害感受性疼痛。普瑞巴林是新一代γ-氨基丁酸受體激動劑，可通過抑制外周和中樞痛覺神經(jīng)系統(tǒng)的電壓依賴性鈣通道，具有明顯的抗中樞和外周痛覺敏化作用，尤其對骨科手術(shù)導致的神經(jīng)病理性疼痛效果良好［3］。同時普瑞巴林不良反應(yīng)少，耐受性好，藥代動力學穩(wěn)定，近年來被逐漸應(yīng)用于骨科手術(shù)的多模式鎮(zhèn)痛中。普瑞巴林可單獨應(yīng)用鎮(zhèn)痛，特別是在骨科超前鎮(zhèn)痛模式中。普瑞巴林也可聯(lián)合其他傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥物，通過產(chǎn)生協(xié)同或疊加作用，大幅度提高鎮(zhèn)痛效果。此外，由于普瑞巴林對神經(jīng)病理性疼痛獨特的療效，也被用于預防和治療術(shù)后遺留的長期慢性神經(jīng)病理性疼痛。普瑞巴林在骨科手術(shù)應(yīng)用中的安全性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低?，F(xiàn)就普瑞巴林在骨科手術(shù)多模式鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用進展情況綜述如下。

1 普瑞巴林鎮(zhèn)痛機制

NSAIDs主要用于抑制炎癥介質(zhì)釋放，但對胃腸道、腎功能存在負面效應(yīng)；神經(jīng)阻滯減少痛覺傳導，但鎮(zhèn)痛范圍有限，且對術(shù)后肌力影響較大；阿片類藥物通過阿片受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，但不良反應(yīng)多，如呼吸抑制、惡心、嘔吐、成癮性等。普瑞巴林不同于傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛藥物，是γ-氨基丁酸受體激動劑，主要作用于突觸前α2-δ亞單位，是一個廣泛分布在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的電壓依賴性鈣離子通道，α2-δ亞單位上調(diào)在痛覺神經(jīng)超敏化進程中發(fā)揮重要作用［4］。一旦痛覺神經(jīng)出現(xiàn)超敏化，將出現(xiàn)疼痛閾值下降，疼痛信號被放大，即使較低程度的刺激都將導致嚴重的疼痛感覺產(chǎn)生。普瑞巴林的主要鎮(zhèn)痛機制：①抑制外周痛覺敏化：普瑞巴林與外周痛覺感受器神經(jīng)末梢α2-δ亞單位結(jié)合，減少鈣通道內(nèi)流，從而減少多巴胺、五羥色胺、去甲腎上腺素以及P物質(zhì)等神經(jīng)遞質(zhì)釋放，阻斷炎癥介質(zhì)級聯(lián)放大效應(yīng)，明顯減少外周痛覺刺激和炎癥介質(zhì)互相作用，降低外周痛覺敏化程度［5］。手術(shù)創(chuàng)傷造成的痛覺信號由外周向中樞的傳遞將在一定程度上被減少。②抑制中樞痛覺敏化：普瑞巴林可通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道，下調(diào)α2-δ亞單位，減少痛覺相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)與脊髓背角相關(guān)受體結(jié)合［6］，抑制脊髓背角神經(jīng)元興奮性，從而降低中樞痛覺系統(tǒng)敏化程度，提高中樞痛覺閾值水平，同時減少中樞痛覺接受區(qū)域面積。③普瑞巴林有抗焦慮作用［7］，臨床上手術(shù)患者疼痛和焦慮緊密相關(guān)，長期焦慮患者存在大腦痛覺信息處理機制異常改變，甚至誘發(fā)長期慢性疼痛以及疼痛加重。普瑞巴林抗焦慮作用可在一定程度上阻斷二者關(guān)聯(lián)，減輕患者疼痛和焦慮。

2 普瑞巴林單獨應(yīng)用鎮(zhèn)痛效果

研究［8］顯示，術(shù)前2 h口服普瑞巴林用于全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者超前鎮(zhèn)痛，可明顯降低術(shù)后疼痛評分和阿片受體用量。OMARA等［9］發(fā)現(xiàn)，普瑞巴林組術(shù)前2 h口服普瑞巴林，神經(jīng)阻滯的鎮(zhèn)痛時間明顯延長，患者睡眠質(zhì)量得到改善。75例接受腰椎手術(shù)患者術(shù)前1 h口服普瑞巴林，顯示其能延長第一次搶救鎮(zhèn)痛時間［10］。184例全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者術(shù)前3 d～術(shù)后7 d口服普瑞巴林，結(jié)果顯示普瑞巴林組術(shù)后整個1周內(nèi)疼痛評分和阿片受體用量低于安慰劑組［11］。PARK等［12］的研究表明，術(shù)前單劑量口服普瑞巴林150 mg可延長脊髓麻醉作用時間。HU等［13］的系統(tǒng)評價中納入79篇RCT超過6 000例患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)前單獨給予75～300 mg普瑞巴林，能夠降低患者術(shù)后疼痛評分，并有效緩解術(shù)后疼痛，以及減少阿片受體用量。但也有研究者提出相反的觀點，YIK等［14］發(fā)現(xiàn)對于接受全膝關(guān)節(jié)置換的患者，普瑞巴林并不能降低術(shù)后疼痛評分和阿片受體用量，且對術(shù)后長期疼痛和膝關(guān)節(jié)功能改善沒有幫助。研究［15］發(fā)現(xiàn)，77例接受脊柱后路融合手術(shù)的青少年患者圍術(shù)期應(yīng)用普瑞巴林，并不能降低術(shù)后的阿片藥物消耗量和視覺疼痛評分。URBAN等［16］將普瑞巴林用于86例接受脊柱融合手術(shù)患者的術(shù)前超前鎮(zhèn)痛中，認為普瑞巴林不能改善脊柱融合手術(shù)患者的疼痛，也不能減少阿片受體用量。

3 普瑞巴林聯(lián)合應(yīng)用鎮(zhèn)痛效果

LUBIS等［17］發(fā)現(xiàn)，普瑞巴林和塞來昔布的聯(lián)合方案可應(yīng)用于全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的術(shù)前超前鎮(zhèn)痛，能有效減少術(shù)后48 h內(nèi)嗎啡用量，VAS評分較安慰劑組明顯降低。KIEN等［18］同樣將普瑞巴林與塞來昔布聯(lián)合用于脊柱手術(shù)中，發(fā)現(xiàn)此種聯(lián)合方式在術(shù)前超前鎮(zhèn)痛中取得良好療效，不良反應(yīng)輕微且短暫。李柱海等［19］將普瑞巴林聯(lián)合塞來昔布用于脊柱內(nèi)鏡手術(shù)的鎮(zhèn)痛，結(jié)果表明兩者能降低術(shù)后靜息和活動狀態(tài)下的疼痛評分，同時降低神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生率。張津銘等［20］聯(lián)合氨酚羥考酮、普瑞巴林用于155例腰椎間盤突出癥患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組治療后VAS評分較對照組明顯降低，下肢麻木較對照組明顯改善。研究［21］認為，布洛芬聯(lián)合普瑞巴林的鎮(zhèn)痛方式在腰椎后路椎間融合手術(shù)患者中應(yīng)用安全有效，而不會增加出血或頭暈等其他不良反應(yīng)的發(fā)生率。RAJA等［22］認為，普瑞巴林、撲熱息痛、酮咯酸聯(lián)合方案同樣有效，聯(lián)合組術(shù)后48 h視覺疼痛評分明顯低于對照組，且不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，同時縮短住院時間。但也有有學者提出不同觀點。接受腰椎間盤摘除的患者術(shù)前1 h應(yīng)用地塞米松聯(lián)合普瑞巴林，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組沒有協(xié)同效果，其相對于安慰劑組疼痛評分、阿片受體用量無統(tǒng)計學差異［23］。LEE等［24］的研究納入124例接受全膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，研究表明普瑞巴林聯(lián)合右美托米定方案與單獨應(yīng)用右美托米定在術(shù)后鎮(zhèn)痛效果沒有明顯差異，且可能增加嗜睡、頭暈等并發(fā)癥發(fā)生率。KADIC等［25］將普瑞巴林與氯胺酮聯(lián)合用于全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的鎮(zhèn)痛管理，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組相對于對照組可降低術(shù)后24 h視覺疼痛評分，但頭暈、復視并發(fā)癥明顯增多，鎮(zhèn)痛收益明顯小于其不良反應(yīng)。

4 普瑞巴林預防術(shù)后慢性疼痛

BUVANENDRAN等［26］對接受全膝關(guān)節(jié)置換患者整個圍手術(shù)期應(yīng)用普瑞巴林，表明其對預防術(shù)后慢性神經(jīng)病理性痛有確切療效。研究［27］表明，普瑞巴林可降低髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者6個月的疼痛評分，且術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率明顯降低，不良反應(yīng)與對照組無統(tǒng)計學差異。SUGIYAMA等［28］的一項多中心回顧性研究共納入298例接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者，表明術(shù)前應(yīng)用普瑞巴林干預可降低術(shù)后3個月和術(shù)后6個月慢性疼痛發(fā)生率。研究［29］發(fā)現(xiàn)，60例接受腰椎間盤摘除術(shù)患者圍手術(shù)期口服普瑞巴林，患者術(shù)后下肢慢性神經(jīng)病理性疼痛有明顯改善，且普瑞巴林組患者中未觀察到嗜睡、頭暈等不良反應(yīng)。BESWICK等［30］全面系統(tǒng)評價了預防全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后慢性疼痛的干預方法，共納入44項RCT研究，結(jié)果顯示普瑞巴林能明顯降低術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率，但普瑞巴林增加患者頭暈，嗜睡等并發(fā)癥的發(fā)生率。然而，許多學者也有不同觀點。研究［31］表明，普瑞巴林并不能降低腰椎管狹窄患者術(shù)后5～7個月背部慢性疼痛的發(fā)生率。EGUNSOLA等［32］對普瑞巴林在青少年骨科手術(shù)鎮(zhèn)痛效果及安全性進行分析，認為普瑞巴林的預防慢性疼痛效果并不確切，且安全性有待進一步驗證。

5 普瑞巴林用藥安全性

大多數(shù)研究認為，普瑞巴林在骨科手術(shù)中的應(yīng)用安全性良好?？崭箍诜杖鸢土郑昭杆?，單劑或多劑給藥后1 h內(nèi)達到血漿峰濃度，且藥代動力學穩(wěn)定，個體化差異影響極小。普瑞巴林脂溶性很強，易于透過大腦血腦屏障，口服生物利用度達到90%以上，無明顯體內(nèi)積蓄現(xiàn)象。主要腎臟代謝，與肌酐清除率呈正比，腎功能不全需調(diào)節(jié)劑量。最常見的不良反應(yīng)為頭暈（4%）和嗜睡（4%），多呈一過性。其他不良反應(yīng)為共濟失調(diào)、乏力、視物模糊、外周水腫、思維異常（均<1%）等。GRANT等［33］的薈萃分析表明，普瑞巴林導致的頭暈和嗜睡發(fā)生率極低，反而普瑞巴林可以通過減少阿片受體用量進而降低術(shù)后惡心嘔吐并發(fā)癥的發(fā)生。SEBASTIAN等［34］的研究納入90例接受下肢骨折手術(shù)患者，結(jié)果顯示普瑞巴林可明顯延長術(shù)后第一次搶救鎮(zhèn)痛時間，且安全性良好，未見頭暈、嗜睡等并發(fā)癥。CHO等［35］的前瞻性隨機對照研究顯示，普瑞巴林可明顯減輕前交叉韌帶重建術(shù)后患者的早期疼痛，但有短暫頭暈不良反應(yīng)?？傮w來講，普瑞巴林在骨科手術(shù)中應(yīng)用安全性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，但一過性頭暈為最常見并發(fā)癥。

綜上所述，普瑞巴林通過調(diào)控外周和中樞痛覺神經(jīng)系統(tǒng)的電壓依賴性鈣通道，抑制外周和中樞痛覺敏化，從而產(chǎn)生積極的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，越來越多地應(yīng)用于骨科多模式鎮(zhèn)痛中。單獨應(yīng)用普瑞巴林在骨科超前鎮(zhèn)痛模式中效果良好，但其術(shù)后鎮(zhèn)痛效果有限。聯(lián)合鎮(zhèn)痛是骨科疼痛管理的必然趨勢，普瑞巴林與其他鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合會產(chǎn)生明顯的協(xié)同或疊加作用，對于延長鎮(zhèn)痛時間和提高鎮(zhèn)痛水平有良好效果。此外，普瑞巴林能明顯減輕神經(jīng)病理性疼痛，對于預防和治療術(shù)后長期慢性疼痛有確切療效，其可能成為改善患者術(shù)后疼痛預后的關(guān)鍵因素之一。然而，目前普瑞巴林在骨科手術(shù)多模鎮(zhèn)痛中的研究還存在一些不足：第一，普瑞巴林在骨科多模式鎮(zhèn)痛中具體用法尚未統(tǒng)一，無論是術(shù)前單次給藥劑量，還是圍手術(shù)期應(yīng)用持續(xù)時間等尚無統(tǒng)一定論，需要更多的研究來進一步探索其最佳用法。第二，聯(lián)合鎮(zhèn)痛效果會因聯(lián)合不同藥物而表現(xiàn)出差異，目前普瑞巴林的最佳聯(lián)合方案還需進一步研究，這可能是未來研究的方向之一。第三，治療術(shù)后慢性疼痛需長期口服普瑞巴林，目前仍缺乏更長時間的臨床隨訪證據(jù)以評估其安全性。最后，希望后續(xù)有更多的研究進一步探究普瑞巴林在骨科多模式鎮(zhèn)痛中的有效性和安全性，以期為骨科手術(shù)多模式鎮(zhèn)痛提供新的思路。