張劉凡 王田田 唐曉慧 郭 欣 王 靜 程 俊△

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2.重慶市中醫(yī)院，重慶 400021）

隨著靶向及免疫治療的迅速發(fā)展，中晚期腫瘤患者的無進(jìn)展生存期得到進(jìn)一步延長(zhǎng)，與此同時(shí)也不可避免地導(dǎo)致了如心功能不全、心肌炎、高血壓、心律失常等心臟毒性事件的發(fā)生［1］，如曲妥珠單抗［2-3］、酪氨酸激酶抑制劑［4-5］等多種靶向藥物，都出現(xiàn)了不同程度的心臟毒性。值得注意的是，以往將心臟事件作為研究終點(diǎn)的腫瘤藥物臨床研究報(bào)道比較少見，因此真實(shí)世界中，心臟毒性事件的發(fā)生率可能比我們已知的發(fā)生率更高［6］。如何處理臨床中所面臨的心臟毒性事件，已成為腫瘤科醫(yī)生所關(guān)注的重點(diǎn)。

鄭衛(wèi)琴教授系重慶市名中醫(yī)，第四批全國(guó)老中醫(yī)專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承指導(dǎo)老師，從事中醫(yī)臨床、科研、教學(xué)工作近40年，完成科研課題3項(xiàng)，獲衛(wèi)生局科技成果三等獎(jiǎng)3項(xiàng)，發(fā)表科研論文30余篇，諳熟經(jīng)典，深耕腫瘤中醫(yī)治療研究多年，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。筆者有幸侍診左右，得聆親誨，受益匪淺，現(xiàn)擷取經(jīng)驗(yàn)一二，以饗同道。

1 認(rèn)識(shí)概述

奧希替尼是全球首個(gè)針對(duì)T790M耐藥突變的第3代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，被指南推薦為晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變陽性非小細(xì)胞肺癌的一線治療用藥［7-8］。隨著該藥臨床應(yīng)用的日漸廣泛，不良反應(yīng)的個(gè)例報(bào)道亦逐漸增多，其心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為充血性心力衰竭和QTc間期延長(zhǎng)［9］。其中QTc間期延長(zhǎng)可能會(huì)誘發(fā)致命性的心律失常并引起心源性猝死，是奧希替尼已知的一類嚴(yán)重不良反應(yīng)［10］。歐洲藥品管理局有報(bào)告指出奧希替尼導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)的發(fā)生率約為4%，其嚴(yán)重程度多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，Ⅲ級(jí)發(fā)生率為1%［10］。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，其發(fā)生機(jī)制主要和藥物阻斷磷脂酰肌醇3激酶信號(hào)通路有關(guān)。但目前QTc間期延長(zhǎng)相關(guān)的臨床研究比較少見，且起病隱匿，初起癥狀不明顯易被忽視，真實(shí)世界中該病的發(fā)生率可能更高、首診嚴(yán)重程度更高。現(xiàn)階段對(duì)癥治療包括藥物治療（主要是β受體阻滯劑）、裝置治療（主要是植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器）、外科治療（主要是左心交感神經(jīng)切除術(shù)）［11-12］，患者綜合考量醫(yī)療費(fèi)用、安全性等因素，依從性較差。對(duì)于藥源性QTc間期延長(zhǎng)的處理，需要針對(duì)性地控制藥物的用量，由此將導(dǎo)致奧希替尼劑量減少或中斷治療，影響惡性腫瘤患者的生存期及預(yù)后。

中醫(yī)學(xué)中并無抗腫瘤藥物心臟毒性的記載，根據(jù)臨床主要表現(xiàn)，歸屬中醫(yī)學(xué)“心悸”范疇。心悸是指患者自覺心中悸動(dòng)、驚惕不安，甚則不能自主的一種病證。心悸的病名，首見于漢代張仲景的《傷寒論》和《金匱要略》，稱之為“心動(dòng)悸”“心下悸”“心中悸”及“驚悸”等。歷覽前賢所論心悸，其病因各異，論治亦各有所長(zhǎng)?，F(xiàn)階段較為統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)是心悸的發(fā)生多因體虛勞倦、七情內(nèi)傷、感受外邪、藥食不當(dāng)、他病傳變或失治誤治等。其病理性質(zhì)有虛實(shí)兩方面。虛者為氣血陰陽虧損，使心失所養(yǎng)而為悸；實(shí)者為痰、飲、火、瘀等阻滯，心脈不暢致悸［13］。然癌瘤辨治錯(cuò)綜復(fù)雜，醫(yī)家經(jīng)年精耕方有心悟，而且目前對(duì)抗腫瘤藥物心臟毒性的中醫(yī)施治鮮有報(bào)道，缺少有價(jià)值的問題解決指導(dǎo)方案。鄭教授師古不泥古，指出臨證當(dāng)執(zhí)簡(jiǎn)馭繁，秉綱而目自張，執(zhí)本而末自從，在腫瘤治療期間的心臟毒性病證中，如奧希替尼相關(guān)性心悸源于藥物不良反應(yīng)，又有癌瘤之患，可謂證候龐雜，但尋根探源，其臨床以心之陽氣虧虛的情況多見，故論治尤以溫通心陽為要，調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，根于燮理陰陽而除疾建功。

2 證治探討

2.1 損其心者，扶其心陽 鄭師認(rèn)為，心乃君主之官，在五行屬火，與夏之氣相應(yīng)，為陽臟而以陽氣為用，是一身陽氣之主宰，其具有“陽主動(dòng)”的屬性和功能特點(diǎn)，即《素問·六節(jié)藏象論篇第九》之“心者，生之本……為陽中之太陽”是也。心氣心陽的溫運(yùn)既是心主血脈功能正常的前提，又是心神得養(yǎng)的重要條件，是推動(dòng)人體整體功能正常運(yùn)行的關(guān)鍵，亦即《素問·生氣通天論篇第三》之“陽氣者，若天與日，失其所，則折壽而不彰，故天運(yùn)當(dāng)以日光明”“凡陰陽之要，陽密乃固”是也。

鄭師指出，臨床當(dāng)中奧希替尼的心血管不良反應(yīng)表現(xiàn)以心悸、胸悶或氣短為主，由此認(rèn)為悸所傷者，以心為主，以心陽為先，或失治誤治，或素體虛弱，陽氣首當(dāng)其沖，心陽耗傷，心下空虛，內(nèi)動(dòng)而為悸。在《傷寒論》和《金匱要略》中，散見桂枝甘草配伍規(guī)律的論述，掌握該劑群對(duì)治療奧希替尼相關(guān)性心悸有著非常積極的指導(dǎo)意義。鄭師根據(jù)仲景對(duì)于心陽虛證獨(dú)特的辨治規(guī)律，合參病者主癥、兼癥、病程病勢(shì)等，按病情程度大致可分為心陽不振、心腎陽虛和心陰陽兩虛3個(gè)階段，桂枝甘草湯、真武湯和炙甘草湯分別是其代表方，桂附是其常用藥。

《傷寒論·辨太陽病脈證并治中第六》載“發(fā)汗過多，其人叉手自冒心，心下悸，欲得按者，桂枝甘草湯主之”。汗為心之液，汗出太多，心陽隨之損耗，心陽虧虛則心無所主，神氣失斂，心中悸動(dòng)不安，即《醫(yī)宗金鑒·辨太陽病脈證并治中篇》之“外亡其液，內(nèi)虛其氣，氣液兩虛，中空無倚，故心下悸……欲得自按，以護(hù)庇而求定”是也。病在心陽不足，法當(dāng)以溫通心陽為治，桂枝性辛甘而溫，色赤主入心，藥量獨(dú)重，可建溫通心陽、溫經(jīng)通脈之功，且倍甘草而用，桂枝之辛合甘草之甘，辛甘化陽，成溫心陽之“厚勢(shì)”，急復(fù)心陽而速愈其悸動(dòng)，可療胸陽不振、心陽虧虛之心悸、胸悶、氣短等癥。在此方證基礎(chǔ)上據(jù)心陽虛損程度加味，如有心陽虛見心神不斂之煩躁者，加龍骨、牡蠣以潛鎮(zhèn)安神，斂外越之浮陽，即桂枝甘草龍骨牡蠣湯；有心陽虛復(fù)被邪擾之驚狂、臥起不安者，用龍骨、牡蠣潛鎮(zhèn)安神，姜棗調(diào)補(bǔ)中焦充氣血生化之源，再加蜀漆開胸中陰伏之氣，即桂枝去芍藥加蜀漆龍骨牡蠣救逆湯；若心陽虛見陰寒上逆之發(fā)奔豚、氣上沖心者，宜重用桂枝以強(qiáng)壯君火、平?jīng)_降逆，即桂枝加桂湯，不勝枚舉?！秱摗け嫣柌∶}證并治中第六》載“太陽病發(fā)汗，汗出不解，其人仍發(fā)熱，心下悸，頭眩，身瞤動(dòng)，振振欲擗地者，真武湯主之”。桂枝甘草湯證與真武湯證，同為太陽病發(fā)汗太過，損陰傷陽出現(xiàn)心悸的變證。但桂枝甘草湯證變證較為單純，以補(bǔ)陽氣而生津液可自愈；真武湯證，太陽表邪不去，發(fā)汗傷陽，累及少陰，更傷腎陽，陽虛則主水無權(quán)，失于氣化承制，水飲上凌于心為悸。治從溫復(fù)腎陽，化氣利水，以性浮不沉、用走不守、純陽大熱之附子，壯元陽之火；苓術(shù)健脾燥濕，淡滲利水，生姜溫散水飲，芍藥養(yǎng)血利水，承乃制，制則生化”。《傷寒論·辨太陽病脈證并治下第七》載“傷寒脈結(jié)代，心動(dòng)悸，炙甘草湯主之”。誠(chéng)如《醫(yī)宗金鑒·辨太陽病脈證并治中》之“今病傷寒，不因汗下而心動(dòng)悸，又無飲熱寒虛之證，但據(jù)結(jié)代不足之陰脈，即主以炙甘草湯者，以其人平日血?dú)馑ノ?，不任寒邪，故脈不能續(xù)行也。此時(shí)雖有傷寒之表未罷，亦在所不顧，總以補(bǔ)中生血復(fù)脈為急，通行營(yíng)衛(wèi)為主”謂也。病者素有心之氣血陰陽不足，今外患傷寒之邪，內(nèi)震宮城，其心更虛，心陽不足則血脈鼓動(dòng)無力，心陰虧虛則脈道不充，病情更重，心之氣血陰陽俱虛，首當(dāng)“救里”，化其危急。方以生地黃、麥門冬、麻仁、阿膠、大棗滋養(yǎng)陰液、寧心復(fù)脈，再以炙甘草、桂枝、人參、生姜益心氣、通心陽，最后佐清酒以通血脈、行藥勢(shì)，達(dá)滋陰養(yǎng)血、通陽復(fù)脈之功效。

鄭師強(qiáng)調(diào)，以上心悸證候多由于誤治失治而致，與奧希替尼藥源性心悸證候變化十分相似，但究其機(jī)要，不離心陽耗傷，陰陽失和，而見心中悸動(dòng)不安之類證。在施治時(shí)當(dāng)謹(jǐn)守病機(jī)，有常有變，勿使偏頗；病程中陽虛程度各異，陰陽消長(zhǎng)，治宜詳審，既病防變。

2.2 損其心者，調(diào)其營(yíng)衛(wèi) 鄭師認(rèn)為癌本為瘤氣所致，失中失和失通［14-15］，又因靶向藥物時(shí)間劑量累積所致之心系病證，故不可不論及營(yíng)衛(wèi)這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)，即《難經(jīng)·十四難》“損其心者，調(diào)其營(yíng)衛(wèi)”之謂也，闡發(fā)其論者代不乏人，其中奧妙何在。鄭師指出，《黃帝內(nèi)經(jīng)》常將營(yíng)衛(wèi)與血?dú)舛哌B用，有“營(yíng)衛(wèi)血?dú)狻薄皹s衛(wèi)血?dú)狻薄盃I(yíng)血”“衛(wèi)氣”之說，幽微在于營(yíng)衛(wèi)與氣血是“流行之用”和“定位之體”的關(guān)系［16］。衛(wèi)之體以氣論，營(yíng)之體以血概之，氣血之循行即為營(yíng)衛(wèi)?！夺t(yī)宗金鑒·辨太陽病脈證并治上篇》有云“營(yíng)即血中之精粹者也，衛(wèi)即氣中剽悍者也，以其定位之體而言則曰氣血，以其流行之用而言則曰營(yíng)衛(wèi)”。營(yíng)多以血的形式體現(xiàn)，陰者為營(yíng)，故有營(yíng)陰、營(yíng)血之謂；而衛(wèi)則多以氣的狀態(tài)展示，陽者為衛(wèi)，故有衛(wèi)陽、陽氣之謂。氣血所生在臟腑，營(yíng)衛(wèi)之行在經(jīng)脈，二者內(nèi)外相貫，體用為一，則心主血脈而藏神之能事矣［17］。從體而論則稱之調(diào)和氣血，從循行而論則為通調(diào)營(yíng)衛(wèi)。營(yíng)衛(wèi)調(diào)暢則氣血通利，脈動(dòng)和緩，節(jié)律均勻；營(yíng)衛(wèi)充固，衛(wèi)能溫煦，以助心陽，營(yíng)化陰血，以養(yǎng)心神，心君通明，五臟安和，才能元真強(qiáng)旺而陰陽調(diào)和。誠(chéng)如“是營(yíng)衛(wèi)者，生身之大關(guān)鍵，不特營(yíng)衛(wèi)有病當(dāng)注意，即臟腑有病，亦當(dāng)顧及營(yíng)衛(wèi)也”［18］之謂也。

在調(diào)整策略上，營(yíng)衛(wèi)失和在于經(jīng)絡(luò)阻滯，陰陽不得相通相和者，宜疏其道；營(yíng)衛(wèi)失和在于陰陽偏盛偏衰者，宜伐其過而調(diào)之；營(yíng)衛(wèi)虧虛而失和者，宜據(jù)其所出、所養(yǎng)、所運(yùn)而分別補(bǔ)益其源。營(yíng)衛(wèi)不和者和其營(yíng)衛(wèi)，營(yíng)衛(wèi)虧損補(bǔ)益營(yíng)衛(wèi)，氣血陰陽各如其常，而人能長(zhǎng)久，“無證可辨”之未病，亦不失治。

鄭主任認(rèn)為桂枝湯為仲景群方之魁，所治甚驗(yàn)，功在滋陰和陽，交通營(yíng)衛(wèi)，可尊往圣定方垂法之意?！秱摗返?77條治療“心動(dòng)悸，脈結(jié)代”的炙甘草湯，《千金翼方》易名為復(fù)脈湯，即桂枝湯去芍藥加人參、麥冬、生地黃、阿膠、麻仁，煮以清酒，并加大炙甘草和大棗的用量而成，以炙甘草坐鎮(zhèn)中州，生地黃、阿膠等滋陰復(fù)液，復(fù)以桂枝、生姜宣陽化陰，更以清酒通經(jīng)隧，實(shí)有陰陽雙補(bǔ)、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，使脈復(fù)而悸自安之意。

考生脈散之源，歷代醫(yī)家皆認(rèn)為由復(fù)脈湯化裁而來，兩者均有使虛弱之脈得復(fù)的寓意。生脈散取原方中人參、麥冬，加五味子，側(cè)重于益心氣、增心陰；而炙甘草湯為陰陽氣血并補(bǔ)之劑，側(cè)重于補(bǔ)心陽、養(yǎng)心血。李東垣在《內(nèi)外傷辨惑論》中闡述“圣人立法，夏月宜補(bǔ)者，補(bǔ)天真元?dú)猓茄a(bǔ)熱火也，夏食寒者是也，故以人參之甘補(bǔ)氣，麥門冬苦寒，瀉熱補(bǔ)水之源，五味子之酸，清肅燥金，名曰生脈散”。夏月時(shí)節(jié)，“炅則氣泄”，如孫真人云五月常服五味子以補(bǔ)五臟之氣，故加五味子斂氣生津，方中人參補(bǔ)氣，元?dú)獾醚a(bǔ)則心氣有繼，麥冬功專養(yǎng)陰，心氣不衰，陰津得充，則心悸等證可日趨好轉(zhuǎn)。鄭主任認(rèn)為生脈散從方名、方義及主治看，確有脫胎于復(fù)脈湯之意，蓋因不對(duì)證而不用復(fù)脈湯之其余諸藥，其選藥精當(dāng)，配伍巧妙，堪為典范，可師可法。

綜上，鄭主任指出“損其心者，調(diào)其營(yíng)衛(wèi)”治療心系疾病有可靠的理論支持，而奧希替尼心臟毒性蓄積成害的過程中，正是影響到營(yíng)陰衛(wèi)陽的生成氣化，故論治可從調(diào)和營(yíng)衛(wèi)入手，減輕腫瘤治療藥物的毒副作用，調(diào)和陰陽而平悸。

2.3 舌脈合參，隨證加減 近年來，癌癥治療正從短期化療向靶向免疫的長(zhǎng)期抑制轉(zhuǎn)變，鄭主任在對(duì)相關(guān)心臟毒性事件的觀察中，發(fā)現(xiàn)臨床中存在有心之氣液虛損和心陽不振兩種不同虛損類型并見的情況，然陰陽互根互用，病情甚者會(huì)向復(fù)脈湯心之陰陽俱傷所致之“脈結(jié)代，心動(dòng)悸”的階段發(fā)展，預(yù)測(cè)、阻斷及減輕這些毒副作用至關(guān)重要。究其機(jī)理，此類心悸發(fā)病多責(zé)之心氣血陰陽失衡，脈見沉微而細(xì)其實(shí)便是心陽虛衰本質(zhì)的顯露，心悸胸悶癥狀逐漸加重，神志由煩躁逐漸發(fā)展為驚狂乃至失神，陽虛程度從輕到重，脈象亦由最初的脈沉緊遲到脈微細(xì)無力，再到脈微欲絕，這些都提示從心陽不振到心陽虛衰，再到心陽暴脫，病情由輕到重的傳變。故臨證當(dāng)盡早捕捉其細(xì)微變化，握心陽不足之要，調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，燮理氣血陰陽。這種調(diào)理陰陽、治病求本的思維為我們?cè)\治此類疾病開辟了思路。

遣方用藥方面，鄧鐵濤老先生認(rèn)為［19］，心悸臨床多為痰瘀互結(jié)、氣陰兩虛證，治法主張健脾養(yǎng)心、祛痰化瘀，方藥多選四君子湯、生脈散加活血與安神藥。顏德馨老先生認(rèn)為［20］，心悸的基本病機(jī)是瘀血，倡導(dǎo)“氣血失衡”致悸，擅用活血祛瘀法論治。鄭老學(xué)貫中西，奧希替尼藥源性心臟毒性的Ⅰ～Ⅲ級(jí)發(fā)生率不同、脈癥病機(jī)有別，早中期以心陽不展，水飲不顯為多，與苓桂劑利水氣有別，故少用利水化痰之品以防溫燥之害；再者，氣陰兩虛不僅是本病病情加重的開始時(shí)期，更是預(yù)后轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵時(shí)期，與炙甘草湯之心陰陽俱虛、脈結(jié)代證治有別，故少用滋陰養(yǎng)血之品以防厚膩之虞。故鄭老常用桂枝甘草湯合生脈散化裁，據(jù)其見證，靈活變通，頗有驗(yàn)效，所以筆者擷取闡述以供眾同道參考。

3 病案舉隅

患某，女性，66歲，2020年6月8日初診?；颊哂?019年3月確診左肺腺癌伴髖骨轉(zhuǎn)移，基因檢測(cè)查見EGFR基因19外顯子突變，遂予吉非替尼（易瑞沙）靶向治療。定期復(fù)查，2020年4月復(fù)查提示進(jìn)展，考慮耐藥，再次行基因檢測(cè)提示T790M突變陽性，排外高血壓、心律失常、心肌病等心血管疾病，改用奧希替尼治療。2個(gè)月后復(fù)查評(píng)效為部分緩解。2周前無明顯誘因自覺心有悸動(dòng)感，持續(xù)數(shù)分鐘后自行緩解，未予重視。其后發(fā)作性出現(xiàn)上述癥狀，查心電圖提示竇性心律，QTc間期470 ms，經(jīng)胸心臟超聲提示左室射血分?jǐn)?shù)63%，心肌標(biāo)志物未見異常。經(jīng)治醫(yī)師考慮奧希替尼相關(guān)性QTc延長(zhǎng)，建議其立即停藥觀察，擬改化療維持，患者拒絕遂繼續(xù)服用?？滔拢盒募骂l作，氣短乏力，時(shí)有自汗出，飲食一般，夜寐欠佳，多夢(mèng)，二便正常，舌淡苔白根部少苔，脈寸濡細(xì)關(guān)尺沉無力。證屬心陽不足、氣陰兩虛，治以溫通心陽、益氣養(yǎng)陰，處方：黃芪30 g，生曬參10 g，桔梗15 g，枳殼15 g，白英15 g，龍葵15 g，桂枝15 g，麥冬10 g，五味子10 g，藤梨根15 g，貓爪草15 g，夜交藤30 g，酸棗仁30 g，半枝蓮30 g，白花蛇舌草30 g，炙甘草6 g。15劑，兩日1劑，水煎，分2次溫服。2020年7月9日二診：心悸自汗減，氣短不著，夜寐多夢(mèng)減，舌淡苔白根部少苔，脈寸濡細(xì)關(guān)尺沉，辨治同前，效不更方，15劑，服法同前。2020年8月13日三診：藥后平妥，悸動(dòng)未復(fù)，諸癥好轉(zhuǎn)。易生曬參為北沙參30 g，易藤梨根為隔山撬30 g。15劑，服法同前。患者之后每月門診隨診1次，均以此方加減化裁至今，未訴明顯心悸，復(fù)查心電圖未見異常，食欲可，睡眠安，二便調(diào)。

按：老年患者，肺癌及多程治療后已損氣血，正氣虧虛，兼有余毒未盡。心主血脈而藏神，心失所養(yǎng)則神不守舍，故心悸不寧，少寐多夢(mèng)。心氣不足，宗氣運(yùn)行不暢則氣短。氣血虧虛致形體官竅與四肢百骸失于濡養(yǎng)，故倦怠乏力。舌為心之苗，心血不足則舌淡紅。鄭師以黃芪培土補(bǔ)氣，桂枝溫通心陽，達(dá)啟陰氣上交于陽之效。方中炙甘草的用量不及桂枝，取其補(bǔ)氣止心悸、滋養(yǎng)血脈之功，使陰津充則陽有所附，此為調(diào)和陰陽治本之法，二藥辛甘合化，心陽得復(fù)。夜交藤交陰陽，酸棗仁凝心神；人參補(bǔ)心氣，麥冬清養(yǎng)心液，五味子斂氣生津，一補(bǔ)一清一斂，養(yǎng)心之道畢矣；桔梗、枳殼以求補(bǔ)而不滯；白英、龍葵、貓爪草、半枝蓮、白花蛇舌草解毒散結(jié)。