劉奕彤，周抒

眾所周知，妊娠的建立與維持是在胚胎質(zhì)量、子宮內(nèi)膜容受性以及二者互相契合的基礎(chǔ)上達(dá)成，其中胚胎的植入是妊娠的首要環(huán)節(jié)。在胚胎植入前，子宮內(nèi)膜隨機(jī)體激素刺激進(jìn)行增殖分化，為胚胎植入提供條件。然而當(dāng)各種損傷導(dǎo)致子宮內(nèi)膜過于菲薄時(shí)，其功能性及反應(yīng)性均會(huì)受到影響，子宮內(nèi)膜容受性下降，血流不足，影響胚胎的著床及發(fā)育，最終可能導(dǎo)致女性不孕癥的發(fā)生，且是體外受精－胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）難以解決的臨床難題之一。

子宮內(nèi)膜損傷通常是由于宮腔內(nèi)手術(shù)操作、子宮內(nèi)膜感染、激素類藥物作用、放射線、不明原因等多種因素造成的子宮內(nèi)膜受損，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜變薄、再生困難，從而形成薄型子宮內(nèi)膜，如宮腔部分或完全纖維化、宮腔縮窄、扭曲甚至消失，進(jìn)一步可發(fā)展為宮腔粘連[1]，降低子宮內(nèi)膜容受性，影響胚胎著床及發(fā)育，最終導(dǎo)致女性不孕，甚至影響IVF-ET成功率，難以維持妊娠。目前對(duì)于薄型子宮內(nèi)膜厚度的閾值尚無臨床共識(shí)，曾見排卵日子宮內(nèi)膜厚度3.7 mm，但成功妊娠并最終順利分娩的病例報(bào)道。目前臨床上多認(rèn)為子宮內(nèi)膜如不足7 mm即可影響正常妊娠，需臨床干預(yù)，故將子宮內(nèi)膜厚度≤7 mm定義為薄型子宮內(nèi)膜[2]；而將子宮內(nèi)膜厚度不足5 mm者作為重度薄型子宮內(nèi)膜的診斷標(biāo)準(zhǔn)；當(dāng)基底層受到嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)，大部分基底層被單層上皮、纖維組織替代，對(duì)激素刺激無反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)膜功能層難以再生，此為頑固型薄型子宮內(nèi)膜[3]。

1 子宮內(nèi)膜的修復(fù)機(jī)制

子宮內(nèi)膜通常是指子宮黏膜層，包括管腔、腺上皮細(xì)胞、間質(zhì)成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和少量白細(xì)胞等。從生理學(xué)上可以分為功能層和基底層，功能層為子宮內(nèi)膜的上三分之二，其中包括從表面延伸至基底層的假復(fù)層柱狀上皮的腺體和包繞在腺體周圍的疏松的血管化基質(zhì)；正常生理情況下，內(nèi)膜功能層隨著卵巢激素的調(diào)控經(jīng)歷著持續(xù)性及周期性的脫落和增殖，同時(shí)也是胚胎植入部位；內(nèi)膜基底層主要由充斥著大量腺體的基底部、緊致密集的基質(zhì)以及豐富的大血管組成，是子宮內(nèi)膜的生發(fā)區(qū)域。功能層隨著月經(jīng)期進(jìn)行生理性的周期脫落及生長(zhǎng)，其脫落后的生長(zhǎng)首先由非激素依賴性的修復(fù)程序誘導(dǎo)，即原有的內(nèi)膜上皮細(xì)胞脫落后，由周圍基質(zhì)中的子宮內(nèi)膜干細(xì)胞分化新的上皮細(xì)胞，腺體隨著脫落的上皮細(xì)胞重構(gòu)；隨后基質(zhì)細(xì)胞及血管管腔在此基礎(chǔ)上隨著體內(nèi)雌、孕激素的波動(dòng)，啟動(dòng)激素依賴性的修復(fù)程序，在二者共同作用下上皮細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞逐漸增殖、分化，成纖維細(xì)胞重塑細(xì)胞外基質(zhì)，內(nèi)膜血管活化新生，逐漸由幼稚發(fā)育成熟，形成新的功能層，達(dá)到子宮內(nèi)膜無痕化再生修復(fù)及重建的目的[4]。因此，子宮內(nèi)膜基底層的完整性和連續(xù)性對(duì)內(nèi)膜的再生及修復(fù)起著決定性的作用。近期有研究通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得出顛覆性的子宮內(nèi)膜修復(fù)機(jī)制假說[5]，即子宮平滑肌層固有的SM22+可以衍生出CD34+KLF4+干細(xì)胞，廣泛存在于內(nèi)膜基質(zhì)層參與子宮內(nèi)膜的重建，該細(xì)胞亞群在子宮內(nèi)膜損傷時(shí)可快速增殖并遷移整合至損傷內(nèi)膜層，并進(jìn)一步誘導(dǎo)分化為子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞，直接促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生，而該過程是通過小泛素化修飾體（small ubiquitin modifier，SUMO） 特異性蛋白酶1（sentrin-specific protease 1，SENP1）介導(dǎo)的雌激素受體α（ERα）所調(diào)控的。這一研究打破了維持近百年的傳統(tǒng)子宮內(nèi)膜修復(fù)機(jī)制，為薄型子宮內(nèi)膜的治療開拓了新的探索空間。

2 薄型子宮內(nèi)膜的病理及病因

當(dāng)子宮內(nèi)膜僅功能層受到輕度損傷時(shí)，可觸發(fā)局部炎癥反應(yīng)，促使創(chuàng)面上皮細(xì)胞再生，達(dá)到子宮內(nèi)膜無纖維瘢痕的修復(fù)效果；而薄型子宮內(nèi)膜的病理是指重度的炎癥反應(yīng)或子宮基底層受到損傷時(shí)，可使子宮內(nèi)膜上皮及間質(zhì)組織中的細(xì)胞及腺體數(shù)量驟降，失去內(nèi)膜生理性分泌作用；炎性因子入侵子宮內(nèi)膜并吞噬其表面的上皮細(xì)胞，導(dǎo)致間質(zhì)外露，間質(zhì)細(xì)胞彈性減少、纖維活性增加，子宮內(nèi)膜功能層和基底層之間的正常界限模糊難以辨認(rèn)，甚至完全消失；最終上皮細(xì)胞再生障礙，數(shù)量匱乏，上皮層對(duì)激素刺激無應(yīng)答，炎性因子促使纖維組織粘連，間質(zhì)中血管受損缺乏，子宮動(dòng)脈血流高阻力，最終形成難治性薄型子宮內(nèi)膜[6]。本文著重討論宮腔形態(tài)正常，無縮窄或粘連形成，僅表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜菲薄、容受性差，即薄型子宮內(nèi)膜。目前，多認(rèn)為形成薄型子宮內(nèi)膜的原因有4個(gè)。①宮腔手術(shù)：反復(fù)的宮腔操作損傷子宮內(nèi)膜，這是目前臨床上公認(rèn)的最主要的病因之一。其中最多見的操作是人工流產(chǎn)，還包括自然流產(chǎn)刮宮術(shù)、產(chǎn)后清宮術(shù)、子宮內(nèi)膜病變刮宮術(shù)等。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球每年約有5 500萬人行人工流產(chǎn)術(shù)[7]，據(jù)《中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒》統(tǒng)計(jì)，中國(guó)每年達(dá)900萬人行人工流產(chǎn)術(shù)，但相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表明，中國(guó)實(shí)際每年約有1 300萬人行人工流產(chǎn)術(shù)，居世界第一，且該數(shù)據(jù)有日漸增多以及日漸年輕化的趨勢(shì)。其中人工流產(chǎn)≥2次者約占55.9%，約53%的患者傷及內(nèi)膜基底層，導(dǎo)致薄型子宮內(nèi)膜的發(fā)生。②宮腔感染：各種因素引起的病原體入侵宮腔，造成宮腔局部或完全感染，如累及內(nèi)膜基底層，即可損傷子宮內(nèi)膜并造成子宮內(nèi)膜的再生困難。目前臨床最常見的病因?yàn)樯车郎闲行愿腥净蛏称鹘Y(jié)核。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約50%～60%的生殖器結(jié)核發(fā)生于子宮內(nèi)膜[8]，隨著病情進(jìn)展導(dǎo)致內(nèi)膜功能層形成結(jié)核結(jié)節(jié)，感染遷延不愈形成內(nèi)膜潰瘍，甚至出現(xiàn)壞死組織，內(nèi)膜組織瘢痕化，宮腔形態(tài)發(fā)生變化，發(fā)展成宮腔粘連，最后導(dǎo)致薄型子宮內(nèi)膜，甚至頑固型薄型子宮內(nèi)膜的形成。③藥物因素：Kodama等[9]發(fā)現(xiàn)口服某些避孕藥5年以上即可對(duì)子宮內(nèi)膜厚度造成負(fù)面影響，如地諾孕素（dienogest），這可能與子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期處于高孕激素的環(huán)境下，對(duì)雌激素刺激反應(yīng)低下甚至無應(yīng)答有關(guān)。也有研究證實(shí)，不孕患者在接受促排卵治療時(shí)，臨床常用的促排卵藥物及方案將影響子宮內(nèi)膜的發(fā)育與厚度[10]。如現(xiàn)在臨床上將氯米芬視為促排卵一線口服藥，該藥的作用機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性拮抗雌激素，同時(shí)下調(diào)雌激素受體，造成內(nèi)膜對(duì)雌激素應(yīng)答遲緩，最終影響子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，造成子宮內(nèi)膜再生障礙。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）可通過干擾細(xì)胞有絲分裂而影響內(nèi)膜上皮細(xì)胞的增殖。在各種促排卵方案中，臨床上認(rèn)為長(zhǎng)方案對(duì)子宮內(nèi)膜厚度影響最大。④原發(fā)性因素：當(dāng)臨床上除外了所有病理性因素后，僅表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜菲薄、反應(yīng)性低下，可診斷為原發(fā)性薄型子宮內(nèi)膜，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，這類患者可能與機(jī)體內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）下調(diào)ERα的基因多態(tài)性有關(guān)[11]。但是具體機(jī)制尚不明確。

3 臨床常見的治療方法

3.1 雌激素現(xiàn)如今臨床上較為常用的治療方法是口服、肌內(nèi)注射或局部應(yīng)用雌激素。Shen等[12]研究證實(shí)，在治療薄型子宮內(nèi)膜時(shí)，口服大劑量補(bǔ)佳樂可以明顯增加黃體中期子宮內(nèi)膜厚度，平均約增加4 mm。有研究表明其作用原理可能是雌二醇（E2）與ER結(jié)合形成D二聚體后，在細(xì)胞核內(nèi)進(jìn)一步誘導(dǎo)靶細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄和蛋白合成，完成子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化（endometrial epithelial cell transformation，EEC）的過程，促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞的有絲分裂，達(dá)到子宮內(nèi)膜修復(fù)的作用。并且據(jù)報(bào)道，陰道局部應(yīng)用雌激素相較于口服者可獲得更高的血藥濃度和內(nèi)膜增殖率。但近期有報(bào)道稱，E2也可通過G蛋白耦聯(lián)雌激素受體（G protein-coupled estrogen receptor，GPER）途徑，即非ER途徑誘導(dǎo)EEC[13]。另外，其他機(jī)制可能與子宮內(nèi)膜及雌激素本身的生理特性有關(guān)：如保持子宮內(nèi)膜ER的高表達(dá)狀態(tài)以維持子宮內(nèi)膜反應(yīng)性；參與機(jī)體炎性反應(yīng)，維持炎癥細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)細(xì)胞角蛋白（cytokeratin）、波形蛋白（vimentin）及VEGF，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)血管形成、增加微小血管通透性，加速機(jī)體的防御修復(fù)過程；還可以通過抑制過多中性粒細(xì)胞迅速募集和過量彈性蛋白酶產(chǎn)生，同時(shí)可以提高活化中性粒細(xì)胞的吞噬能力，加速炎癥修復(fù)。芬嗎通的主要成分為17β-E2，相較于其他雌激素，其可以直接與ER結(jié)合，直接發(fā)揮修復(fù)子宮內(nèi)膜的作用。但其療效依賴于子宮內(nèi)膜基底層結(jié)構(gòu)上的完整性，當(dāng)損傷侵及內(nèi)膜基底層，嚴(yán)重者深達(dá)肌層時(shí)，內(nèi)膜完整性及連續(xù)性遭到破壞，則療效微乎其微。且雌激素的應(yīng)用存在難以逾越的局限性，如：卵泡期大量使用雌激素會(huì)抑制垂體分泌黃體生成激素（luteinizing hormone，LH），影響卵泡的發(fā)育和質(zhì)量；應(yīng)用雌激素即存在血栓、子宮內(nèi)膜病變等高危因素。另外雌激素的劑型及劑量在臨床上的應(yīng)用尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，仍需結(jié)合患者病情綜合考量。

3.2 其他激素類藥物其他改善子宮內(nèi)膜的激素包括GnRHa、他莫西芬和生長(zhǎng)激素等，均具有增加子宮內(nèi)膜厚度的作用，而且可以顯著縮短子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備時(shí)間，獲得比較滿意的臨床妊娠率和胚胎著床率。但也有研究稱，經(jīng)外源性激素治療后，約86%的患者子宮內(nèi)膜基因出現(xiàn)輕微的改變[14]，其異常的改變將影響VEGF的表達(dá)，阻斷細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，致使大量白細(xì)胞積聚觸發(fā)炎癥反應(yīng)，從而可能加重子宮內(nèi)膜變薄。目前詳細(xì)的作用機(jī)制尚不明確，臨床效果也有待考證。

3.3 改善子宮內(nèi)膜血流的藥物根據(jù)薄型子宮內(nèi)膜血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，有學(xué)者提出規(guī)律應(yīng)用低劑量阿司匹林、西地那非和己酮可可堿等藥物可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜血管的再生，提高子宮內(nèi)膜局部的血流灌注。Weckstein等[15]建議使用低劑量的阿司匹林促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，Sher等[16]則提出西地那非可增加子宮內(nèi)膜血流量和子宮內(nèi)膜厚度；但臨床對(duì)此意見不一，有學(xué)者總結(jié)13個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低劑量阿司匹林對(duì)于改善血流及增加子宮內(nèi)膜厚度無確切療效[17]。因應(yīng)用己酮可可堿治療薄型子宮內(nèi)膜的治療周期長(zhǎng)且治療劑量大，會(huì)對(duì)患者心里造成一定負(fù)擔(dān)，況且療效尚不明確，故臨床上并不推崇。西地那非的應(yīng)用存在心悸、頭痛等自主反應(yīng)，也見血管擴(kuò)張的不良反應(yīng)，因此該方案并未在臨床上大量推廣。

3.4 粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）眾所周知，G-CSF具有促進(jìn)細(xì)胞增殖與分化的作用。子宮內(nèi)膜表面分布著大量G-CSF的mRNA及其受體，因此推測(cè)其可用于促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)。Gleicher等[18]首次采用G-CSF宮腔灌注的方法開展臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其可以改善子宮內(nèi)膜厚度并使患者成功獲得妊娠。另有臨床試驗(yàn)對(duì)21例第一個(gè)IVF周期失敗的患者在第二個(gè)周期使用宮腔內(nèi)注入G-CSF的方法，于受精卵移植日測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度，發(fā)現(xiàn)其平均增厚（2.9±2.0）mm，受孕率增加達(dá)19.1%[19]。但在Li等[20]的試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，G-CSF無增加子宮內(nèi)膜厚度和改善妊娠結(jié)局的作用。雖然大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)G-CSF確實(shí)可以增加子宮內(nèi)膜厚度，因其臨床效果仍存在分歧，尤其是其對(duì)臨床妊娠率的改善作用尚不明確，故仍需要進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。

3.5 中醫(yī)療法目前，臨床上有推崇中西醫(yī)結(jié)合的治療方法。中醫(yī)認(rèn)為“腎”主胞宮，主導(dǎo)女性的經(jīng)孕產(chǎn)乳等生理功能，薄型子宮內(nèi)膜的核心為：以腎精虧虛為主癥，精血不足為基礎(chǔ)，沖任氣血失調(diào)、胞宮失養(yǎng)為果，終成虛實(shí)夾雜之證。故有學(xué)者主張應(yīng)用具有補(bǔ)腎活血、溫宮養(yǎng)膜作用的鹿茸或紫河車，再聯(lián)合促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)的雌激素，二者可有效增加子宮內(nèi)膜厚度、增加內(nèi)膜血流，改善子宮內(nèi)膜容受性[21]。近年中醫(yī)學(xué)者對(duì)復(fù)方玄駒膠囊[22]、益母草總生物堿[23]改善子宮內(nèi)膜厚度進(jìn)行了相關(guān)的臨床研究，取得了較為滿意的結(jié)論，因此將其加入了中醫(yī)療法中。另有主張使用針灸療法調(diào)節(jié)機(jī)體自身機(jī)能以達(dá)到治療效果，或以針?biāo)幝?lián)合治療更可“各用其宜，雜合以治”，以獲得滿意的療效[24]。

3.6 富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）宮腔灌注自體PRP作為目前薄型子宮內(nèi)膜的前沿治療方向之一，近幾年逐漸引起社會(huì)廣泛關(guān)注，尤其是2018年中國(guó)發(fā)布《輔助生殖技術(shù)中異常子宮內(nèi)膜診療的中國(guó)專家共識(shí)》后，關(guān)于PRP的學(xué)術(shù)研究討論愈發(fā)熱烈。PRP是提取于新鮮全血離心后獲得的血小板濃縮物，其血小板含量遠(yuǎn)高于普通血漿，內(nèi)含大量多種生長(zhǎng)因子[表皮生長(zhǎng)因子、VEGF、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）]、細(xì)胞因子、趨化因子以及蛋白質(zhì)、肽（纖維蛋白原、纖連蛋白）等[25-26]物質(zhì)，在胚胎植入過程中，這些信號(hào)分子通過內(nèi)分泌旁分泌通路激活子宮內(nèi)膜細(xì)胞的遷移、增殖和分化，改善子宮內(nèi)膜微環(huán)境，促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)和胚胎著床，提高臨床妊娠率[27]。由于PRP的研究時(shí)間不長(zhǎng)，其具體作用機(jī)制仍需大量研究數(shù)據(jù)論證。

體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，宮腔灌注活化后的PRP可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的有絲分裂，加快內(nèi)膜細(xì)胞增殖速率，快速修復(fù)子宮內(nèi)膜，改善子宮內(nèi)膜容受性[28]。中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院梁曉燕教授團(tuán)隊(duì)一直致力于宮腔灌注自體PRP治療薄型子宮內(nèi)膜的研究，其發(fā)表的關(guān)于PRP有助于增強(qiáng)子宮內(nèi)膜厚度并提高IVFET妊娠率的報(bào)道受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛討論[27]。

3.7 再生醫(yī)學(xué)再生醫(yī)學(xué)是近幾年興起的熱門研究課題，鑒于干細(xì)胞具有多向分化的潛能和自我更新的能力，將其應(yīng)用于治療薄型子宮內(nèi)膜的猜想引起了社會(huì)學(xué)者的廣泛關(guān)注和濃厚興趣。2013年南京鼓樓醫(yī)院與中科院遺傳發(fā)育所合作，成功利用自身骨髓干細(xì)胞達(dá)到修復(fù)子宮內(nèi)膜的目的，并致力于臨床應(yīng)用，2014年7月17日世界首例以此方法治療并順利產(chǎn)下一健康男嬰的病例報(bào)道問世[29]，這標(biāo)志著該技術(shù)具有充分的臨床可行性，是世界再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重大突破。

目前主要用于治療薄型子宮內(nèi)膜的干細(xì)胞包括：骨髓間質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）、子宮內(nèi)膜干細(xì)胞（EDSCs）、人胚胎干細(xì)胞（hESCs）、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞、經(jīng)血干細(xì)胞、外周血干細(xì)胞和人臍帶華通膠間充質(zhì)干細(xì)胞（WJ-MSCs）等。經(jīng)多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)BMSCs在薄型子宮內(nèi)膜的治療中可以達(dá)到令人滿意的效果，但機(jī)制尚不明確[29]。BMSCs可以分泌大量抗凋亡的細(xì)胞因子，同時(shí)促進(jìn)血管生成，支持局部細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，并通過旁分泌作用防止瘢痕形成；另外，其可以加快堿性成纖維生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）、TGFβ1和VEGF等生長(zhǎng)因子的生成，以加快子宮內(nèi)膜的循環(huán)再生。多種細(xì)胞因子共同作用促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)和增生。另外，有相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)BMSCs是通過上調(diào)微小RNA-340（miR-340）來調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜損傷的修復(fù)過程[30]，而TGFβ1是miR-340的直接靶基因。目前臨床應(yīng)用的局限性在于獲取骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞需經(jīng)過骨髓穿刺及宮腔內(nèi)移植等侵入性操作，對(duì)患者的心理和生理均存在一定的創(chuàng)傷。

因子宮內(nèi)膜具有強(qiáng)大的細(xì)胞再生和組織分化能力，故科學(xué)家推測(cè)可能是由于子宮內(nèi)膜上存在大量的子宮內(nèi)膜干細(xì)胞在局部發(fā)揮作用，完成子宮內(nèi)膜生理或病理性的修復(fù)。子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的概念是1978年由Prianishnikov[31]首次引入，并引起了各地學(xué)者的廣泛討論，直到2004年Chan等[32]從人子宮內(nèi)膜中分離出少量上皮和基質(zhì)類干/祖細(xì)胞，隨后經(jīng)研究證實(shí)了此類具有克隆特性的細(xì)胞即為子宮內(nèi)膜干細(xì)胞。2011年Cervelló 等[33]建立了人子宮內(nèi)膜副細(xì)胞群（side population，SP），并通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，人類子宮內(nèi)膜干細(xì)胞能在小鼠體內(nèi)存活并增殖，最終分化為子宮內(nèi)膜細(xì)胞。子宮內(nèi)膜干細(xì)胞經(jīng)大量動(dòng)物及臨床試驗(yàn)均證實(shí)了其安全性和有效性，但薄型子宮內(nèi)膜患者本身存在著子宮內(nèi)膜損傷，難以實(shí)現(xiàn)自體移植，限制了其臨床發(fā)展及應(yīng)用。

其他干細(xì)胞也存在自身或多或少的局限性，如：脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞分化能力存在極大的個(gè)體差異，且活性可能與年齡、身體一般狀況等相關(guān)；月經(jīng)血間充質(zhì)干細(xì)胞存在收集、污染及儲(chǔ)存方面的問題。仍需進(jìn)一步地臨床研究和試驗(yàn)不斷探索干細(xì)胞的應(yīng)用潛能。

3.8 其他神經(jīng)肌肉電刺激及盆底肌肉鍛煉以“降低子宮血管阻力、增加內(nèi)膜血液循環(huán)”為原理，達(dá)到增加子宮內(nèi)膜厚度，并改善其容受性的結(jié)局[34]；高壓氧艙療法通過調(diào)節(jié)下丘腦－垂體－卵巢（HPO）軸的內(nèi)分泌活動(dòng)激活雌激素活性，還可以通過增加子宮內(nèi)膜組織血氧彌散以促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，進(jìn)一步提高子宮內(nèi)膜容受性[35]。另有宮腔鏡手術(shù)治療適用于由宮腔損傷、宮腔感染后，內(nèi)膜基底層損傷引起的頑固型薄型子宮內(nèi)膜或?qū)m腔粘連的患者，術(shù)后需輔以激素周期性治療，并聯(lián)合物理屏障、生物膠和羊膜移植等治療措施，以預(yù)防內(nèi)膜再粘連，促進(jìn)內(nèi)膜再生與修復(fù)。

4 結(jié)語

隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步與發(fā)展，人類輔助生殖技術(shù)已漸趨完善并形成了一套自身特有的理論基礎(chǔ)與治療體系，幫助成千上萬不孕不育的家庭收獲了新的生命。然而薄型子宮內(nèi)膜仍是尚未突破的課題，而子宮內(nèi)膜厚度是影響臨床妊娠率的關(guān)鍵指標(biāo)之一，利用干細(xì)胞治療薄型子宮內(nèi)膜是其中最有發(fā)展前景及研究意義的課題之一，雖目前存在著倫理問題及社會(huì)因素的制約，臨床效果也有待進(jìn)一步考證，且仍需大樣本多中心的研究，但該研究也可為子宮內(nèi)膜的治療提供新的治療思路。由于尚無確切可靠的治療方法，預(yù)防與宣傳則顯得尤為重要。由于頻繁的宮腔操作是薄型子宮內(nèi)膜最主要的病因，故需加強(qiáng)婚育年齡婦女的教育宣傳，如選擇安全可靠的避孕方法、加強(qiáng)人工流產(chǎn)前后的衛(wèi)生護(hù)理，以減少反復(fù)人工流產(chǎn)或?qū)m腔感染的發(fā)生。此外，臨床醫(yī)生應(yīng)注意人工流產(chǎn)術(shù)后患者的隨訪，注意內(nèi)膜及月經(jīng)恢復(fù)情況，以便早發(fā)現(xiàn)早干預(yù)，避免頑固型薄型內(nèi)膜的發(fā)生。