周羽西，謝奇君，沈嶸，凌秀鳳，趙純

隨著輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）的發(fā)展，盡管臨床選擇高質(zhì)量的胚胎植入子宮以提高臨床妊娠率，但仍然有很多患者反復(fù)種植失?。╮ecurrent implantation failure，RIF），RIF至今還沒有一個(gè)普遍接受的定義，爭(zhēng)議主要在于移植胚胎周期數(shù)、移植胚胎質(zhì)量和數(shù)量、移植胚胎周期類型及年齡[1]。一項(xiàng)薈萃分析提出，RIF應(yīng)是在連續(xù)2個(gè)及以上周期的體外受精（in vitro fertilization，IVF）/胞漿內(nèi)單精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）或凍融胚胎移植（frozen-thawed embryo transfer，F(xiàn)ET）后沒有著床，其中累計(jì)移植的卵裂期胚胎數(shù)≥4個(gè)，囊胚胚胎數(shù)≥2個(gè)，且所有胚胎均為優(yōu)質(zhì)胚胎[2]。

RIF的病因主要包括子宮內(nèi)膜容受性降低、胚胎質(zhì)量缺陷（如異常受精）、女性高齡、子宮異常、子宮內(nèi)膜異位癥和輸卵管積水等，排除以上這些原因，仍無(wú)法成功妊娠，則稱為不明原因RIF。免疫因素可通過降低子宮內(nèi)膜容受性而導(dǎo)致著床失敗，其可能是不明原因RIF的重要發(fā)病機(jī)制。RIF的免疫因素主要包括免疫耐受失衡和自身抗體的存在。妊娠是對(duì)母體免疫系統(tǒng)的一個(gè)重大挑戰(zhàn)，因?yàn)槿焉锉仨毮褪芨赣H同種抗原的持續(xù)存在，成功的妊娠依賴于母體免疫系統(tǒng)對(duì)胚胎產(chǎn)生免疫耐受，即母胎免疫耐受，許多不明原因RIF可能與母胎界面免疫耐受異常有關(guān)，這使得免疫耐受缺陷理論成為可能。近年來，越來越多的證據(jù)表明，生殖功能障礙可能與多種自身免疫性疾病有關(guān)，如抗磷脂綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。不論臨床是否存在自身免疫性疾病，血清自身抗體如抗磷脂抗體、抗甲狀腺抗體或抗核抗體可能與不孕癥直接相關(guān)。本文總結(jié)了與RIF相關(guān)的免疫因素，就RIF免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制及治療的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 免疫耐受失衡

1.1 自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞固有免疫細(xì)胞特別是巨噬細(xì)胞（macrophages，MΦ）、樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）和子宮自然殺傷（uNK）細(xì)胞群，大量存在于著床時(shí)的黃體期蛻膜中，以NK細(xì)胞為主。據(jù)報(bào)道，在RIF婦女中黃體期外周血自然殺傷（pNK）細(xì)胞的百分比顯著增加[3]。早期胚胎植入部位底蛻膜的uNK細(xì)胞分泌大量因子，這些因子在早期蛻膜中介導(dǎo)血管生成以增強(qiáng)子宮動(dòng)脈血流量，但異常增加的uNK細(xì)胞可能對(duì)子宮內(nèi)膜容受性產(chǎn)生負(fù)面影響，引發(fā)過度氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致胚胎植入失敗。但也有研究者認(rèn)為外周血CD3-CD56+NK細(xì)胞水平與植入失敗或流產(chǎn)無(wú)關(guān)，不應(yīng)作為RIF治療的推薦指標(biāo)[4]。Chernyshov等[5]在取卵后立即取子宮內(nèi)膜標(biāo)本，子宮內(nèi)膜活檢前25～30 min同時(shí)采集外周血，結(jié)果發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜CD3-CD56+NK細(xì)胞水平高于外周血。因此，在RIF人群中檢測(cè)pNK和uNK細(xì)胞對(duì)妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值仍然不確定。

1.2 MΦ和DCMΦ和DC是最主要的抗原提呈細(xì)胞（antigen presenting cell，APC）。子宮內(nèi)膜APC最先與胎兒抗原接觸，在妊娠期母胎免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。DC是免疫應(yīng)答的重要啟動(dòng)和調(diào)節(jié)者，其作為免疫系統(tǒng)中最強(qiáng)大的APC，不僅參與初始免疫應(yīng)答的啟動(dòng)，而且在誘導(dǎo)免疫耐受和調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答中起重要作用。與外周血單核細(xì)胞相比，MФ具有抗原提呈、免疫抑制活性和產(chǎn)生白細(xì)胞介素1（interleukin 1，IL-1）的能力。MФ影響早孕子宮內(nèi)膜細(xì)胞內(nèi)膜生化事件，促進(jìn)子宮容受性，促進(jìn)胚胎附著和著床。M1型MФ促進(jìn)早孕胚胎著床，并積極參與保護(hù)胎兒免受宮內(nèi)感染、宮頸成熟和分娩，而M2型MФ為胎兒在整個(gè)妊娠過程中在子宮內(nèi)分娩提供了一個(gè)免疫耐受環(huán)境[6]。

1.3 補(bǔ)體系統(tǒng)補(bǔ)體系統(tǒng)是先天免疫防御系統(tǒng)的一部分，以補(bǔ)體組分3（complement component 3，C3）為代表的補(bǔ)體系統(tǒng)是一種血漿蛋白水解酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)體系，為固有免疫的上游調(diào)節(jié)因子。反復(fù)流產(chǎn)、早產(chǎn)、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限和子癇前期等妊娠并發(fā)癥與補(bǔ)體過度激活有關(guān)，而補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的阻斷可能導(dǎo)致妊娠結(jié)局的改善[7]，但仍需要隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證。而C3表達(dá)降低對(duì)胎盤發(fā)育和胎兒發(fā)育的不利影響已在C3缺陷小鼠中被證實(shí)[8]。因此，保持C3的平衡非常必要，C3的低表達(dá)和過表達(dá)可能都是有害的。

1.4 T淋巴細(xì)胞在妊娠早期，T淋巴細(xì)胞占蛻膜免疫細(xì)胞的10%～20%，其在成功著床中起著重要作用，當(dāng)輔助T細(xì)胞1（T helper 1，Th1）、Th2、Th17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Tregs）之間達(dá)到平衡時(shí)，才能成功著床。

有研究表明，Th1 細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、IL-2對(duì)妊娠有不良影響，而Th2細(xì)胞因子如IL-4、IL-5、IL-6、IL-10對(duì)妊娠有積極影響。Th1/Th2比值在控制性促排卵（controlled ovarian stimulation，COS）期間波動(dòng)，可能影響IVF的妊娠結(jié)局，Th1/Th2比值的升高對(duì)胚胎的細(xì)胞毒性可能增加，導(dǎo)致植入失敗[9]。Th1/Th2比值有可能成為檢測(cè)不孕婦女子宮內(nèi)膜和移植胚胎之間免疫排斥反應(yīng)的一個(gè)有用指標(biāo)。

Tregs是CD4+T細(xì)胞的一個(gè)亞群，Tregs通常占小鼠和人類外周CD4+T細(xì)胞的5%～15%，特異性分子標(biāo)記為CD25。Foxp3是Tregs的特異性轉(zhuǎn)錄因子，通過阻止自身抗原的免疫反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)在維持免疫耐受中起主導(dǎo)作用。RORγt是調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞分化的最重要的轉(zhuǎn)錄因子。Th17細(xì)胞可能負(fù)責(zé)Th1或Th2免疫不能解釋的炎癥過程，Tregs在對(duì)抗Th17細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞方面起著關(guān)鍵性調(diào)節(jié)作用。胚胎植入時(shí)，由Tregs介導(dǎo)的母體免疫耐受的活躍狀態(tài)是必不可少的。Tregs數(shù)量不足或功能不充分與特發(fā)性不孕、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）有關(guān)[10]，Tregs的缺陷引發(fā)了由于胎兒免疫排斥而導(dǎo)致的妊娠失敗?；虮磉_(dá)分析顯示，與RIF患者相比，F(xiàn)oxp3基因在可育婦女中高表達(dá)，RORγt的表達(dá)水平較低。相反，與可育婦女相比，RIF患者RORγt的表達(dá)水平較高，F(xiàn)oxp3基因在可育婦女中低表達(dá)[11]。既往研究報(bào)道RSA患者植入窗口期間Th17/Tregs比值升高[12]，提示Th17/Tregs失衡與RIF發(fā)病有關(guān)，可作為IVF患者妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)因素。

2 自身抗體

2.1 抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，APA）APA是一組針對(duì)膜磷脂或磷脂結(jié)合血漿蛋白的自身免疫抗體。目前臨床常檢測(cè)的為抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，ACA）、狼瘡抗凝物（lupus anticoagulant，LA）和抗β2糖蛋白Ⅰ（β2 glycoproteinⅠ，β2GPⅠ）抗體。在不明原因不孕癥和有RIF史的婦女中，8%～9%存在一種以上的APA陽(yáng)性[13]。APA主要通過3個(gè)靶點(diǎn)導(dǎo)致著床失?。簝?nèi)皮細(xì)胞、滋養(yǎng)層細(xì)胞和植入前胚胎。APA對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的作用會(huì)導(dǎo)致血栓形成和血管生成減少，從而導(dǎo)致RIF；其對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞分化、增殖或侵襲的抑制作用也會(huì)表現(xiàn)為種植失??；其對(duì)植入前胚胎的直接毒性作用也會(huì)導(dǎo)致不明原因RIF。APA還可誘發(fā)炎癥性免疫反應(yīng)，如外周血中NK細(xì)胞比例和Th1/Th2比例升高，導(dǎo)致反復(fù)妊娠丟失和多次種植失敗[14]。

2.2 抗甲狀腺抗體（antithyroid antibody，ATA）甲狀腺自身免疫（thyroid autoimmunity，TAI）是指血液中存在ATA。ATA通常指的是抗甲狀腺過氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）抗體和抗甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，TG）抗體?；加蠺AI的女性在ART周期和隨后的妊娠過程中很容易出現(xiàn)甲狀腺功能障礙，從而導(dǎo)致種植失敗和妊娠丟失。Kim等[14]研究發(fā)現(xiàn)TNF-α/IL-10比值及CD3+/CD4+細(xì)胞比值、CD56+NK細(xì)胞水平、APA陽(yáng)性率和其他非特異性抗體陽(yáng)性率在患有TAI女性中顯著高于無(wú)TAI女性，表明TAI對(duì)生殖的影響主要是由于免疫失調(diào)，而不是簡(jiǎn)單的內(nèi)分泌失調(diào)。但也有部分研究發(fā)現(xiàn)，與ATA陰性患者相比，ATA陽(yáng)性患者在著床率、妊娠率、活產(chǎn)率等方面無(wú)差異，IVF-胚胎移植（ET）后流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)也不高[15]。因此對(duì)于TAI是否會(huì)導(dǎo)致RIF仍存在爭(zhēng)議。

關(guān)于補(bǔ)充左旋甲狀腺素（levothyroxin，LT）能否改善存在ATA的這部分RIF患者的妊娠結(jié)局，目前觀點(diǎn)不一。Rao等[16]基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析證實(shí)了補(bǔ)充甲狀腺素（LT4）可降低患有TAI接受IVF/ICSI周期患者的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，然而，其并不能提高臨床妊娠率、活產(chǎn)率和早產(chǎn)率。一項(xiàng)近期的Meta分析卻提示LT的使用可能會(huì)改善TAI患者ART的妊娠結(jié)局[17]。

2.3 抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）傳統(tǒng)認(rèn)為ANA是與細(xì)胞核內(nèi)容物結(jié)合的自身抗體，但實(shí)際上其在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器中也存在。通常將ANA分為抗DNA、抗組蛋白、抗非組蛋白、抗核仁抗體和抗其他細(xì)胞成分抗體5類。ANA常與自身免疫性疾病相關(guān)，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化和干燥綜合征等。Ying等[18]發(fā)現(xiàn)ANA水平升高會(huì)對(duì)卵母細(xì)胞和胚胎發(fā)育產(chǎn)生不利影響，從而推測(cè)ANA水平升高與RIF和RSA有關(guān)。ANA譜中抗dsDNA的存在被認(rèn)為與妊娠失敗相關(guān)[19]。研究還發(fā)現(xiàn)，抗scl-70抗體、抗PM-scl抗體也與IVF/ICSI妊娠結(jié)局高度相關(guān)[20]?？怪z粒抗體（anti-centromere antibody，ACA）具有胚胎毒性，在小鼠模型中證實(shí)胚胎可能是ACA在植入前的直接靶點(diǎn)[21]。以上研究提示為RIF患者檢測(cè)ANA可能是有必要的，對(duì)當(dāng)前的臨床實(shí)踐有一定的指導(dǎo)意義。但其局限性在于大多數(shù)的研究并沒有強(qiáng)有力的證據(jù)支持，也很少有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證。

針對(duì)RIF患者，可選擇篩查同種免疫（NK細(xì)胞、MΦ、DC、補(bǔ)體、Th1/Th2、Tregs等）及自身免疫型（APA、ATA、ANA等）相關(guān)指標(biāo)。同種免疫指標(biāo)過高或過低均不利于胚胎的成功植入，自身抗體陽(yáng)性也是胚胎種植失敗的重要因素。

3 治療

目前對(duì)于免疫因素的治療主要是抗血栓和免疫調(diào)節(jié)，使用免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑調(diào)節(jié)和抑制免疫系統(tǒng)是治療RIF的關(guān)鍵途徑之一。

3.1 阿司匹林、肝素阿司匹林是非甾體類抗炎藥，具有抑制血小板聚集和預(yù)防血栓形成的作用。肝素除具有抗血栓作用外，還具有抗炎作用，包括防止白細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，其可結(jié)合選擇素和整合素并干擾補(bǔ)體激活。阿司匹林、低分子肝素早已被用于RSA和RIF的患者。薈萃分析表明在分別使用低分子肝素和安慰劑的RIF患者中，干預(yù)組的活產(chǎn)率顯著增加（29% vs.16%），而植入率無(wú)顯著改善[22]；低劑量阿司匹林（50 mg/d）抗凝治療可使APA陽(yáng)性患者的活產(chǎn)率由19.1%提升至37.0%[23]；肝素和阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用于APA陽(yáng)性的RSA婦女活產(chǎn)率為80%，而單用阿司匹林的婦女活產(chǎn)率為44%[13]。羅希等[24]認(rèn)為FET前對(duì)高D-二聚體的患者行早期抗凝干預(yù)治療（低分子肝素或阿司匹林）可能改善患者的妊娠結(jié)局。

3.2 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素由于其強(qiáng)大的廣譜抗炎和免疫抑制特性，一直是抑制促炎介質(zhì)表達(dá)和活性的首選藥物，并被用作許多免疫調(diào)節(jié)方案的關(guān)鍵組成部分，是世界范圍內(nèi)對(duì)RIF患者的主要治療方法。Lédée等[25]認(rèn)為只有子宮內(nèi)膜Th1/Th2不平衡的RIF患者才能從強(qiáng)的松中獲益，而這類人群不到RIF患者的一半。Zhang等[26]首次報(bào)道了宮腔內(nèi)灌注地塞米松對(duì)種植窗期uNK細(xì)胞增加的RIF患者是有益的，其潛在機(jī)制是通過下調(diào)uNK細(xì)胞的比例，從而提高子宮內(nèi)膜的容受性，促進(jìn)了胚胎著床。

強(qiáng)的松聯(lián)合阿司匹林作為抗血栓藥物治療可改善前次IVF失敗的ANA陽(yáng)性患者的著床率和生殖結(jié)局[27]。然而對(duì)接受ART的無(wú)自身抗體陽(yáng)性的婦女，目前尚無(wú)明確的證據(jù)表明在ART周期中使用糖皮質(zhì)激素可以顯著改善患者的臨床結(jié)局。

3.3 羥氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）HCQ是一種抗瘧藥，已廣泛應(yīng)用于各種自身免疫性疾病。其具有免疫調(diào)節(jié)、血管保護(hù)和抗血栓形成等作用，在免疫調(diào)節(jié)方面，HCQ通過抑制一些Toll樣受體的激活而影響固有免疫。HCQ能降低IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α和IFN-γ的水平，此外，HCQ還能減少補(bǔ)體依賴性抗原抗體反應(yīng)和增加Tregs數(shù)量。另外，HCQ可降低APA血漿水平，干擾內(nèi)皮細(xì)胞活化和TNF-α的產(chǎn)生，這兩個(gè)是抗磷脂抗體綜合征（antiphospholipid antibody syndrome，APS）的主要作用途徑[28]?，F(xiàn)已證實(shí)在妊娠期使用HCQ是安全的，HCQ可能與先天性缺陷、自然流產(chǎn)、胎兒死亡、早產(chǎn)或活產(chǎn)數(shù)量減少的風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。長(zhǎng)期使用HCQ有視力損害性色素性視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)，但Klinger等[29]對(duì)21名妊娠期平均每日服用317 mg HCQ、平均暴露時(shí)間為7.2個(gè)月的孕婦所生的兒童進(jìn)行了眼科檢查，所有兒童均未發(fā)現(xiàn)眼部異常，因此在妊娠期間使用HCQ治療可能不會(huì)對(duì)后代造成明顯的眼部毒性風(fēng)險(xiǎn)。種植窗期高TNF-α/IL-10比值的RIF婦女采用HCQ治療該比值可以降低，HCQ能夠調(diào)節(jié)具有高Th1/Th2比值的RIF婦女的免疫系統(tǒng)[9]。

3.4 環(huán)孢素A（cyclosporine A，CsA）CsA是一種免疫抑制劑，被廣泛用來降低移植后排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)和治療自身免疫性疾病。CsA可干擾T淋巴細(xì)胞激活和IL-2轉(zhuǎn)錄所必需的鈣依賴信號(hào)通路，通過在細(xì)胞質(zhì)中與親環(huán)素形成特殊的復(fù)合物，并與鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合形成復(fù)合物，該復(fù)合物可防止淋巴細(xì)胞增殖和淋巴因子轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致免疫抑制。Azizi等[30]對(duì)反復(fù)妊娠失敗婦女使用CsA治療后，Th1細(xì)胞比例顯著降低，Th2細(xì)胞比例明顯升高，Th1/Th2比值也顯著降低，治療組活產(chǎn)率（81.5%） 顯著高于對(duì)照組（42.1%）。另外在胚胎植入過程中，趨化因子CXCL12和趨化因子受體CXCR4是必不可少的，在妊娠早期，CsA增加了這些分子的產(chǎn)生，CsA可通過阻斷絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK） 信號(hào)通路上調(diào)趨化因子配體12（CXCL12）/趨化因子受體4（CXCR4）的相互作用，促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞與蛻膜基質(zhì)細(xì)胞的作用，從而增加滋養(yǎng)層細(xì)胞的數(shù)量和侵襲力[31]。此外，CsA還可調(diào)節(jié)MMP-9和MMP-2的轉(zhuǎn)錄[32]，在妊娠早期，CsA可增加滋養(yǎng)層細(xì)胞中MMP-9和MMP-2的蛋白質(zhì)翻譯和蛋白水解酶活性，從而提高了滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲能力。提示CsA可能將是一個(gè)良好的治療策略。

3.5 靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）IVIg是由數(shù)千健康者的血漿純化制成的免疫制劑，其含有多種非致病性的天然抗體和自身抗體、抗細(xì)菌等外源性抗原的抗體、IgG的Fab片段、CD95等免疫調(diào)節(jié)肽和各種細(xì)胞因子，具有免疫調(diào)節(jié)和免疫替代的雙重作用。目前認(rèn)為針對(duì)RIF患者的最佳劑量為400 mg/kg。IVIg可能是RIF患者一個(gè)很好的選擇，可引起Th2型反應(yīng)和細(xì)胞因子分泌的改變，降低Th1/Th2比值和NK細(xì)胞水平，從而改善妊娠結(jié)局[33]。Ahmadi等[34]認(rèn)為IVIg通過影響Tregs等免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，可以提高植入率和妊娠率。其他機(jī)制還包括IVIg可以抑制或下調(diào)B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體、阻止補(bǔ)體C1q、C3和C4的結(jié)合等。

3.6 宮腔灌注

3.6.1 粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colonystimulating factor，G-CSF）G-CSF可由uNK細(xì)胞、黃體細(xì)胞合成。G-CSF通過對(duì)淋巴細(xì)胞、MΦ和Th2細(xì)胞的作用，暫時(shí)抑制免疫應(yīng)答，在胚胎著床和妊娠過程中發(fā)揮作用。G-CSF在系統(tǒng)性給藥時(shí)對(duì)胚胎發(fā)育、著床和滋養(yǎng)層生長(zhǎng)均有作用，并且在宮內(nèi)局部給藥時(shí)對(duì)子宮內(nèi)膜重塑和容受性有改善作用。因此，補(bǔ)充G-CSF被認(rèn)為是生殖醫(yī)學(xué)中一種有前途的創(chuàng)新療法。但最近的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)子宮內(nèi)膜正常的RIF患者進(jìn)行宮腔灌注G-CSF不能改變子宮內(nèi)膜厚度、臨床妊娠率和活產(chǎn)率[35]。

3.6.2 人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）當(dāng)著床的第一步開始，囊胚黏附于母體子宮內(nèi)膜時(shí)，胚胎組織就開始積極分泌hCG。在整個(gè)妊娠早期，hCG濃度會(huì)穩(wěn)步增加，因?yàn)槠涫怯烧谛纬傻奶ケP持續(xù)釋放出來的。越來越多的證據(jù)表明，hCG在胚胎植入和胎盤形成中具有重要作用。hCG不僅參與調(diào)節(jié)早期妊娠事件，還支持母體免疫細(xì)胞在建立適當(dāng)?shù)呐咛?子宮內(nèi)膜關(guān)系中發(fā)揮輔助作用。hCG參與上調(diào)Foxp3+Tregs，在ET前將hCG注入宮腔，可以通過增加Tregs來改善RIF患者的胚胎植入[36]。

目前關(guān)于宮腔灌注hCG的療效存在爭(zhēng)議。Xie等[37]認(rèn)為宮腔灌注hCG可有效提高2次或2次以上植入失敗婦女的臨床妊娠率和活產(chǎn)率。而Volovsky等[38]證實(shí)了宮腔灌注hCG對(duì)臨床妊娠率和活產(chǎn)率有負(fù)面影響，尤其是對(duì)于沒有明確RIF的患者。不同Meta分析之間的異質(zhì)性可能歸因?qū)m腔灌注hCG的時(shí)間即ET前注射hCG的確切時(shí)間點(diǎn)、ET的時(shí)間點(diǎn)（卵裂期或囊胚期）、hCG制劑的選擇及應(yīng)用劑量。綜上所述，ET前宮腔灌注hCG的總體效果尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

3.7 TNF-α拮抗劑TNF-α拮抗劑阿達(dá)木單抗（adalimumab，ADA）可通過其對(duì)T細(xì)胞的作用直接降低TNF-α/IL-10比值，從而改善RIF的妊娠結(jié)局[39]。此外，ADA可能在DC成熟過程中誘導(dǎo)耐受性表型并增強(qiáng)隨后對(duì)Tregs的誘導(dǎo)?；加凶陨砻庖咝约膊〉膵D女使用ADA并不會(huì)增加新生兒的畸形率。

母胎界面免疫失衡及自身抗體的存在可能導(dǎo)致植入失敗。因此，使用免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑有助于預(yù)防免疫攻擊。最初，免疫調(diào)節(jié)治療重點(diǎn)放在抗血栓和糖皮質(zhì)激素上，然后IVIg因其各種作用機(jī)制被引入。如今，新的治療策略正逐漸形成，例如單克隆抗體和宮腔灌注G-CSF等。最近，用于預(yù)防移植排斥的他克莫司和CsA也被用作免疫抑制因子來調(diào)節(jié)對(duì)胎兒的免疫反應(yīng)。盡管已經(jīng)有大量文獻(xiàn)表明免疫耐受異常及自身免疫抗體在RIF中的作用，但仍需要進(jìn)一步的研究來闡明免疫調(diào)節(jié)策略的有效性和安全性。

4 結(jié)語(yǔ)

在過去的幾年中，生殖免疫學(xué)在RIF的研究中甚至發(fā)揮了主導(dǎo)作用，母胎免疫耐受失衡及自身抗體的存在可以解釋相當(dāng)一部分不明原因RIF。但對(duì)于RIF的免疫研究是否有用以及免疫治療是否有益，目前還尚無(wú)共識(shí)。在現(xiàn)有研究的基礎(chǔ)上，免疫治療應(yīng)用于常規(guī)臨床實(shí)踐改善生殖結(jié)局仍有爭(zhēng)議，不推薦將免疫調(diào)節(jié)治療作為常規(guī)的治療。但對(duì)于不明原因RIF，推薦進(jìn)行免疫學(xué)相關(guān)篩查，選擇合適的人群進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療，以改善RIF的結(jié)局。未來迫切需要進(jìn)行更好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)深入RIF人群相關(guān)免疫因素的研究。