程銘，賈嬋維，劉英

早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）主要指女性40歲前出現(xiàn)卵巢功能衰退，發(fā)病后表現(xiàn)為不同程度的月經(jīng)異常（閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)或頻發(fā)）、生育力降低或不孕、低雌激素等臨床癥狀，以及促性腺激素水平升高 [卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）＞25 IU/L]、雌激素水平波動性下降[1]。既往國內(nèi)外將女性40歲前出現(xiàn)卵巢功能明顯衰退或喪失的臨床綜合征稱為卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）。因部分患者的原始卵泡池并未完全耗竭，仍有波動的卵巢功能，且POF反映卵巢功能衰竭的終末階段，臨床普遍認為其不能準確體現(xiàn)疾病的特征和發(fā)展過程。美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會（ASRM）于2006年提出“原發(fā)性卵巢功能不全”的概念[1]。2016年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會（ESHRE）[2]和國際絕經(jīng)協(xié)會（IMS）[3]將“原發(fā)性”改為“早發(fā)性”。名稱的更改一方面突出診斷的人文要求，另一方面旨在讓年輕女性盡早接受相關(guān)治療。POI的患病率約1%～3%[4]，近年其發(fā)病率有逐年上升趨勢，嚴重影響育齡女性的身心健康，大部分患者在確診時卵巢已出現(xiàn)一系列不可逆的損傷，錯失最佳治療時機。隨著社會的發(fā)展以及人們對生活質(zhì)量和生育能力要求的提高，POI的早診斷與早治療引起婦科與生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域的廣泛重視。POI的臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)、病因復(fù)雜以及患者生育力保護增加了臨床工作者的診療難度。目前合適的治療方案應(yīng)綜合考慮患者的年齡、病因、有無生育要求、卵巢內(nèi)有無發(fā)育的卵泡及自身經(jīng)濟情況等。本文就國內(nèi)外POI的臨床診療進展綜述如下。

1 POI的臨床表現(xiàn)及輔助檢查

1.1 臨床表現(xiàn)POI患者可有以下一種或幾種表現(xiàn)。①月經(jīng)改變：主要表現(xiàn)為停經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)。②生育力低下或不孕：在卵巢儲備功能減退初期，因間歇性排卵，存在5%～10%的自然受孕可能，但胎兒染色體畸變和自然流產(chǎn)的風(fēng)險增加。③雌激素水平下降：原發(fā)性POI表現(xiàn)為女性第二性征發(fā)育差或不發(fā)育；繼發(fā)性POI可有潮熱出汗、泌尿生殖系統(tǒng)萎縮、性欲減退、骨質(zhì)疏松和心血管疾病等。④認知能力下降，患癡呆和帕金森病的風(fēng)險增加[5]。⑤其他伴隨癥狀：因病因而異，如智力低下、性征發(fā)育異常、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、甲狀腺和腎上腺功能減退等。

1.2 輔助檢查①基礎(chǔ)內(nèi)分泌：于月經(jīng)周期的第2～4天或閉經(jīng)并排除妊娠及雙側(cè)卵巢無直徑大于10 mm的卵泡時檢測血清FSH和雌二醇水平；②血清抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）；③經(jīng)陰道超聲檢查竇卵泡數(shù)及卵巢體積；④其他相關(guān)檢查：包括染色體核型分析、腎上腺抗體和甲狀腺功能等。

2 POI的診斷標準

女性在＜40歲出現(xiàn)≥4個月的停經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)，并連續(xù)2次間隔4周以上的FSH＞25 U/L即可診斷為POI。輔助參考指標：血清AMH＜1.1 ng/mL[6]；經(jīng)陰道超聲檢查示雙側(cè)卵巢體積較正常小，雙側(cè)卵巢直徑2～10 mm的竇狀卵泡數(shù)之和＜5～7個。

3 POI的病因

因病因復(fù)雜，為了更好地預(yù)防、預(yù)測和治療POI，需依據(jù)病因?qū)W對其分類。常見病因如下。

3.1 特發(fā)性此類患者約占90%，其病因不明，目前未發(fā)現(xiàn)造成卵巢功能不全的原因，為特發(fā)性[7]，需要進一步研究。

3.2 遺傳因素遺傳因素包括染色體異常和基因突變。①染色體異常：常見于45，X及其嵌合（一條X染色體全部或部分缺失稱為Turner綜合征）、X染色體缺失或重排、X染色體與常染色體異位及等長臂X染色體[8]。②非綜合征型POI相關(guān)致病基因：卵泡發(fā)育相關(guān)基因[生殖系α因子（FIGLA）、新生兒卵巢同源盒基因（NOBOX）、NANOS3、骨形態(tài)發(fā)生蛋白15（BMP15）、生長分化因子9（GDF9）等[9]]、生殖內(nèi)分泌相關(guān)基因[FSH受體（FSHR）、核受體亞家族5組A成員1（NR5A1）、孕激素受體膜組分1（PGRMC1）等]以及泛表達基因[HFM1、微小染色體維持蛋白8/9（MCM8/9）、基質(zhì)抗原3（STAG3）、聯(lián)會復(fù)合體中央元件蛋白1（SYCE1）等]，這些基因突變發(fā)生率多不明確，需進行大樣本臨床研究確認。③綜合征型POI相關(guān)致病基因：臨床表型有POI的遺傳性綜合征，如脆性X綜合征、半乳糖血癥等的候選致病基因包括脆性X智力障礙1基因（FMR1）、叉頭框轉(zhuǎn)錄因子L2（FOXL2）、磷酸甘露糖變位酶2（PMM2）和共濟失調(diào)-毛細血管擴張突變基因（ATM）等，但具體致病機制尚不明確[10-11]。

在不同的人群中POI基因的致病性及突變頻率存在顯著差異，優(yōu)化基因測序技術(shù)將有助于發(fā)現(xiàn)更多候選基因，擴大候選基因譜；臨床中若能依據(jù)候選基因的功能特點進行篩查將有助于發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果。因此，基于家族的全外顯子組和全基因組測序有望成為檢測POI潛在致病基因的可行方法。

3.3 免疫因素卵巢通常是導(dǎo)致卵巢功能障礙的自身免疫攻擊靶點，經(jīng)常受甲狀腺、腎上腺等自體免疫攻擊，其中抗腎上腺皮質(zhì)抗體被認為是卵巢自身免疫的生物標志物[12]。

3.4 醫(yī)源性因素醫(yī)源性損傷導(dǎo)致POI的常見原因有放化療、手術(shù)、卵巢疾病等?；熕幬锿ㄟ^直接損傷生長卵泡的DNA（DNA斷裂和鏈間交聯(lián)）導(dǎo)致細胞凋亡，同時破壞卵巢間質(zhì)引起卵巢組織缺血性改變和纖維化而間接破壞卵泡[13]，生長卵泡的減少激活大量原始卵泡，導(dǎo)致卵泡衰竭。

放療對卵巢功能的影響取決于接受放療時年齡、放療的范圍和劑量，不依賴于細胞周期或細胞的快速分裂。卵母細胞和卵巢間質(zhì)對放療都十分敏感。與青少年和成年人相比，青春期前患者的殘余濾泡密度更高，因此其卵巢更能耐受輻射。但研究表明，所有對盆腔的治療性放療都可能導(dǎo)致不可逆的卵巢損傷[14]。

盆腔手術(shù)如單/雙側(cè)卵巢切除術(shù)、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫切除術(shù)、腹腔鏡下卵巢電灼術(shù)治療多囊卵巢綜合征等可直接損害卵巢儲備功能，手術(shù)中高能量器械的使用可能會損傷卵泡，引起卵巢組織缺損或局部炎癥，進而影響卵巢血供，導(dǎo)致POI發(fā)生[15]。

3.5 感染性因素各種感染（病毒和細菌）包括腮腺炎、卵巢炎、肺結(jié)核、瘧疾、水痘都與POI有關(guān)，在多數(shù)情況下，一旦感染造成的損害得到緩解，卵巢功能就會恢復(fù)正常。如果病史提示癥狀與潛在的感染相關(guān)，則應(yīng)考慮感染性病因，但臨床上無危險因素的POI患者無需常規(guī)篩查感染性病因[1]。

3.6 其他因素大量證據(jù)顯示，環(huán)境化學(xué)物質(zhì)（包括生殖毒性環(huán)境化學(xué)物質(zhì)）在任何階段都可能會加速卵泡池的耗竭，干擾可受精卵母細胞的產(chǎn)生和生殖激素的分泌，影響女性生殖健康[16]。

4 POI的治療

POI多為年輕患者，雌激素的缺乏對患者近期和遠期的身體健康負面影響較大，同時患者往往有生育要求，所以，明確POI病因可為醫(yī)生選擇合適有效的治療方法提供依據(jù)。目前POI的治療策略主要包括改善圍絕經(jīng)狀態(tài)、防止遠期并發(fā)癥的激素補充治療（hormone replacement therapy，HRT），有生育要求的患者可予助孕治療促使妊娠或干細胞治療改善卵巢功能等。

4.1 HRTPOI患者行HRT的目的是緩解雌激素水平低下癥狀，降低遠期風(fēng)險——預(yù)防心血管疾病、保護骨骼健康、改善神經(jīng)認知功能，提高患者生活質(zhì)量，因而在無禁忌證時，建議POI女性積極行HRT。

4.1.1 激素補充的方法

4.1.1.1 雌激素ESHRE[2]和IMS[3]指南均推薦POI患者接受雌激素補充治療，其使用劑量較絕經(jīng)后老年患者高，常用的雌激素制劑有17β-雌二醇、炔雌醇和結(jié)合雌激素，臨床建議POI患者系統(tǒng)用藥（口服或經(jīng)皮），若癥狀仍不緩解，可陰道局部加用小劑量雌激素[17]。經(jīng)皮給藥100 μg 17β-雌二醇模擬生理性血清雌二醇的濃度能有效減輕圍絕經(jīng)期癥狀[6]。

4.1.1.2 雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用有完整子宮的POI女性有必要添加孕激素預(yù)防子宮內(nèi)膜增生或癌變，建議采用雌孕激素序貫療法。有避孕需求者可短期應(yīng)用復(fù)方口服避孕藥（combined oral contraceptives，COC）阻止排卵和妊娠[5]。COC通常含有超生理雌激素劑量的炔雌醇，對血清脂質(zhì)分布和凝血因子有不利影響，可增加靜脈血栓栓塞（VTE）風(fēng)險。研究表明，使用經(jīng)皮17β-雌二醇持續(xù)12個月可顯著降低POI患者的血壓，改善腎功能并減少腎素-血管緊張素-醛固酮軸的激活；此外，17β-雌二醇在增加骨形成和抑制骨吸收方面也更具優(yōu)勢[18]。

4.1.1.3 雄激素脫氫表雄酮（DHEA）不僅來源于腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶，還可由卵巢的卵泡膜細胞產(chǎn)生，是性激素合成的前體物質(zhì)。研究表明，DHEA可以改善卵巢儲備功能，增加活躍的卵母細胞數(shù)量。有研究報道POI患者經(jīng)DHEA治療后卵巢體積增大、竇卵泡數(shù)顯著增多，雌孕激素聯(lián)合療法結(jié)合DHEA和褪黑素可以改善POI患者的生育結(jié)局[19]。但一項前瞻性觀察研究顯示，POI患者補充12個月DHEA對其月經(jīng)情況和卵巢儲備指標均無明顯影響[20]。目前有關(guān)雄激素治療的安全性和有效性的數(shù)據(jù)仍有限，需要進一步研究驗證。

4.1.2 激素補充的風(fēng)險及預(yù)防措施激素補充存在一定風(fēng)險如VTE、乳腺癌及心血管事件等，建議長期行HRT的POI患者在選擇藥物或方案時慎重考慮，建議選用天然或接近天然的激素。雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用比單用雌激素患乳腺癌風(fēng)險高，口服雌激素比經(jīng)皮給藥發(fā)生VTE的風(fēng)險高，這些風(fēng)險的增加都與治療時間有關(guān)，因此HRT期間需每年常規(guī)隨診，全面健康體檢，定期評估利弊，必要時進行相應(yīng)調(diào)整。POI女性行HRT應(yīng)至少持續(xù)用至自然絕經(jīng)年齡（50歲左右），若繼續(xù)用藥則按正常絕經(jīng)女性對待[5]。

4.2 非激素治療對于存在HRT禁忌證、血栓形成高危因素的POI患者，有建議選擇非激素治療以降低血管舒縮癥狀的嚴重程度和發(fā)生頻率，如選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑、選擇性5-羥色胺-去甲腎上腺素重吸收抑制劑、加巴噴?。贵@厥藥）、可樂定（抗高血壓的α-腎上腺素激動劑）等[21]。

4.3 免疫治療合并自身免疫性疾病如類固醇細胞抗體、抗卵巢自身抗體、抗腎上腺抗體和抗甲狀腺抗體陽性的POI患者，應(yīng)注重原發(fā)病治療，控制自身免疫狀態(tài)有利于卵巢功能的恢復(fù)。

糖皮質(zhì)激素的免疫抑制治療對POI患者有一定療效。據(jù)報道，病程不足2年的POI患者合并自身免疫性甲狀腺炎使用潑尼松治療2周后，部分患者FSH恢復(fù)正常，雌二醇升高，超聲提示有生長卵泡[22]；POI合并Addison病應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療可改善腎上腺皮質(zhì)功能的同時提高療效[23]。以上多為個案報道，均未得到大樣本隨機對照試驗的驗證。

4.4 生育力的保護和保存生育力的保護建議在治療原發(fā)病如放療、化療或發(fā)生POI之前進行，包括胚胎、卵母細胞和卵巢組織的冷凍保存，已有足夠證據(jù)支持胚胎和卵母細胞冷凍保存的可行性和有效性。值得注意的是，具有POI風(fēng)險的惡性和非惡性病變患者，卵巢組織冷凍移植可恢復(fù)其生育力和內(nèi)分泌功能。

4.5 促使妊娠

4.5.1 促排卵治療及輔助生殖技術(shù)部分初期POI患者卵巢內(nèi)尚存在竇卵泡，臨床上可選擇時機進行促排卵后指導(dǎo)同房，或結(jié)合輔助生殖技術(shù)后少數(shù)患者可獲得妊娠[24]。

4.5.2 卵泡體外激活（invitro activation，IVA）技術(shù)捐贈卵母細胞為治療不孕癥提供了機會，其比用患者自身卵子或控制性超促排卵行體外受精的妊娠率高，但目前因各種原因難以普遍實施。卵泡IVA技術(shù)是近年來的一項新技術(shù)，將POI患者的卵巢皮質(zhì)碎片化，通過卵巢碎裂干擾Hippo信號傳導(dǎo)途徑并激活人卵巢休眠卵泡中的蛋白激酶B（AKT）途徑，以激活某些POI患者的殘余卵泡，使其用自己的卵母細胞受孕[25]。但為了改善妊娠率低和避免其致癌的可能性，IVA技術(shù)有待進一步改進。

4.5.3 中醫(yī)治療目前中藥和針灸在治療POI方面有很大的潛力，認為中醫(yī)治療可以作為激素的替代品來緩解因激素缺乏引起的癥狀，可以提高卵巢細胞的功能，使其產(chǎn)生并釋放更多雌激素。臨床試驗顯示，中醫(yī)治療不僅能改善圍絕經(jīng)期癥狀，而且對不孕不育有顯著療效。研究表明，復(fù)方中藥比單味中藥療效更好，HRT聯(lián)合中藥療法比單一療法具有更好的療效[26]。中藥在分子水平上的作用機制尚處于初步探索階段，其不良反應(yīng)及生物成分的揭示亟待解決。

4.6 干細胞移植干細胞療法是一種可用于治療多種疾病缺陷的新興治療方式。間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是一類在骨髓、脂肪組織、羊膜、月經(jīng)血、子宮內(nèi)膜、皮膚、臍帶血等各組織或器官中發(fā)現(xiàn)的極具潛力的多能干細胞[27]，易于分離和處理，具有高度的自我更新和分化能力，可有效治療POI[28]。研究表明，MSCs通過不同機制發(fā)揮治療潛能，可促進血管生成和細胞增殖，減少細胞凋亡，調(diào)節(jié)免疫細胞功能，誘導(dǎo)卵巢特異性轉(zhuǎn)錄因子的表達，提供生長因子和細胞因子以提高卵巢功能[29-30]。

干細胞治療POI已經(jīng)應(yīng)用于臨床。干細胞可以卵巢內(nèi)注射，也可以靜脈注射后通過外周血循環(huán)并遷移到卵巢等多個組織中促進再生。大量動物實驗顯示，靜脈注射的侵入性較卵巢內(nèi)注射小，但考慮到細胞療法的可能不良反應(yīng)和靜脈并發(fā)癥，卵巢內(nèi)注射可能更有針對性，卵巢功能恢復(fù)也更快[31]。干細胞療法有望成為POI女性的有效治療方法。

5 結(jié)語與展望

卵巢功能衰退是一個逐漸發(fā)展的過程，POI則在40歲前發(fā)生卵巢功能衰退，嚴重影響育齡女性的身心健康，患者在發(fā)病前多表現(xiàn)為月經(jīng)異常，因而在閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)或頻發(fā)等癥狀出現(xiàn)時，采取早預(yù)防、早診斷與早治療措施尤為關(guān)鍵。POI的主要病因為遺傳和免疫因素，醫(yī)源性及感染性等因素也不容忽視。治療上，除常規(guī)HRT以改善圍絕經(jīng)狀態(tài)、防止遠期并發(fā)癥外，針對其病因可用非激素治療及免疫治療等，有生育要求者可應(yīng)用促排卵治療及輔助生殖技術(shù)等，卵泡IVA技術(shù)、干細胞移植等也有望給廣大POI患者帶來福音。