譚曉剛 綜述 張 毅 審校

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸外科，北京 100053)

在世界范圍內(nèi)，肺癌的發(fā)病率和死亡率依然居全部惡性腫瘤首位[1]。2019年我國防癌報告顯示，2015年我國肺癌發(fā)病率為57.26/10萬，當年新發(fā)病例約為78.7萬例，發(fā)病率在男性居第1位，在女性居第2位。肺癌死亡率為45.87/10萬，死亡共計63.1萬例，男性和女性肺癌死亡率均為惡性腫瘤的第一[2]。隨著社會經(jīng)濟水平的不斷提髙，人們的健康意識的不斷增強，低劑量螺旋CT被用于越來越多的高危人群肺癌篩查，肺小結(jié)節(jié)發(fā)現(xiàn)概率也隨之增加[3]。肺結(jié)節(jié)是指直徑≤3 cm的肺部病灶，按照其實性成分占比，分為純磨玻璃結(jié)節(jié)(pure ground-glass nodule，pGGN)、混合磨玻璃結(jié)節(jié)(mixed ground-glass nodule，mGGN)和實性結(jié)節(jié)[4]。前兩種生長相對緩慢，但較肺實性結(jié)節(jié)惡性概率高[5，6]。此外，pGGN在生長過程中出現(xiàn)實性成分或變?yōu)閷嵭越Y(jié)節(jié)，此時該結(jié)節(jié)會有更高的風(fēng)險轉(zhuǎn)變?yōu)榻櫺韵侔7]。電視胸腔鏡手術(shù)(video-assisted thoracoscopic surgery，VATS)損傷小，術(shù)后恢復(fù)快，對早期肺癌尤其是磨玻璃結(jié)節(jié)(ground-glass nodule，GGN)具有顯著優(yōu)勢，被廣泛應(yīng)用于臨床中[8，9]。但對于直徑<1 cm、距離臟層胸膜超過5 mm的小結(jié)節(jié)無法通過術(shù)者直視下或手指的觸覺以及借助腔鏡器械滑行感知進行定位，延長手術(shù)探查時間，特別是對于質(zhì)地柔軟的pGGN，更加大手術(shù)難度，增加開胸的風(fēng)險[10，11]。因而肺小結(jié)節(jié)定位，關(guān)系到能否精準、快捷找到并切除病灶，是VATS肺結(jié)節(jié)手術(shù)治療成功的重要環(huán)節(jié)[12]。本文就肺結(jié)節(jié)定位方法及各自優(yōu)缺點進行文獻總結(jié)。

1 術(shù)前CT 引導(dǎo)定位

1.1 微彈簧圈定位法

微彈簧圈最先應(yīng)用于血管栓塞，是介入操作中常用的醫(yī)療器械之一。由人造纖維包繞中央的不銹鋼絲，CT引導(dǎo)下經(jīng)穿刺針向肺部小結(jié)節(jié)病變部位放置，微彈簧圈在人肺內(nèi)呈螺旋狀。1994年Asamura等[13]首次報道術(shù)前微彈簧圈肺內(nèi)定位肺結(jié)節(jié)，術(shù)中X線透視輔助定位。微彈簧圈一端定位于肺內(nèi)靶病灶附近，另一端留置于周圍和臟層胸膜外或胸膜間隙內(nèi)，為雙重定位。根據(jù)其頭端與病灶的位置關(guān)系及病灶深度，可精準定位肺結(jié)節(jié),而且彈簧圈具有固定可靠、不易脫落的特點。由于彈簧圈不透X線，VATS術(shù)中可以通過術(shù)者直視或手指的觸覺以及X線透視等多種方法達到精準定位。實時定位病灶，減少術(shù)中探查損傷及時耗;準確切除病灶，并最大限度地保護正常肺組織；機體創(chuàng)傷小，患者易于接受。Park等[14]對459例肺結(jié)節(jié)行微彈簧圈術(shù)前定位，97%的患者定位成功，6%的患者定位操作過程中肺出血，16%的患者出現(xiàn)氣胸。微彈簧圈與其他肺部小結(jié)節(jié)胸腔鏡術(shù)前定位方法比較也有一定優(yōu)勢。Hwang等[15]分別用Hook-wire(A組)與微彈簧圈(B組)進行肺結(jié)節(jié)定位，2組均成功通過手術(shù)切除病灶，B組無移位，A組4例發(fā)生移位，B組患者疼痛評分、VATS手術(shù)時間及切除手術(shù)標本的體積明顯小于A組。雖然2組均無與定位相關(guān)的嚴重并發(fā)癥，但微彈簧圈較Hook-wire肺結(jié)節(jié)定位具有無移位和較少疼痛的優(yōu)點。術(shù)后發(fā)生氣胸、微彈簧圈定位針的置入深度，是影響定位成功的獨立危險因素[16]。由于彈簧圈體積小，觸摸感覺具有一定困難，為確保手術(shù)切除的準確性，手術(shù)過程中需要X線透視，在一定程度上會增加手術(shù)輻射量及難度。陳志明等[17]創(chuàng)新性利用雙彈簧圈標記定位45例肺結(jié)節(jié)，當日或次日行胸腔鏡楔形切除肺內(nèi)病灶，定位成功率100%, 無氣胸、咯血發(fā)生, 未發(fā)生彈簧圈移位、脫落。此方法對于術(shù)中X線透視依賴小，并發(fā)癥少，值得臨床推廣應(yīng)用。

1.2 帶鉤金屬絲定位法(Hook-wire)

Hook-wire定位法是最早開展也是至今應(yīng)用范圍最廣的結(jié)節(jié)定位方法[18]。Hook-wire為頭部彎曲成鉤狀的金屬絲，與“吊魚鉤”類似。操作時套管針在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺刺入小結(jié)節(jié)，退出穿刺針時釋放鉤子，牢牢鉤住結(jié)節(jié)。操作簡單，定位安全，成功率較高，可顯著縮短手術(shù)時間，降低中轉(zhuǎn)開胸率；避免病灶破壞影響病理檢查結(jié)果[19]。Hook-wire為有創(chuàng)的定位方法，氣胸、出血和定位針脫落等并發(fā)癥不可避免，鉤絲脫落仍然是Hook-wire定位失敗的主要原因[20]。脫位不僅發(fā)生在患者轉(zhuǎn)運過程，手術(shù)操作中也可能出現(xiàn)。Seo等[21]報道肺內(nèi)的鋼絲頭端至肺胸膜的垂直距離是鋼絲脫落的獨立風(fēng)險因素。李冬等[22]采用Hook-wire對98例術(shù)前肺部小結(jié)節(jié)定位，定位成功率98.29%，定位時間19～30 min，穿刺后22.4%的患者出現(xiàn)氣胸、1.2%的患者肺出血，鉤線脫落發(fā)生率3.1%。于修義等[23]在移動CT引導(dǎo)下用Hook-wire術(shù)前定位62個肺小結(jié)節(jié)，定位成功59個，成功率95.2%(59/62), 移位率4.8%(3/62), 定位后氣胸發(fā)生率22%(11/50)。針對鉤絲脫落的問題，Hook-wire同時應(yīng)用亞甲藍染色通過雙重定位以避免鉤絲脫落造成手術(shù)失敗。Thistlethwaite等[24]對253例肺小結(jié)節(jié)行CT引導(dǎo)下Hook-wire同時應(yīng)用亞甲藍染色雙重定位的胸腔鏡手術(shù)，245例定位成功，成功率為96.8%，雖然8例Hook-wire定位失敗，但其中7例由于同時注射亞甲藍而定位成功，使手術(shù)順利施行。

1.3 醫(yī)用生物膠定位法

醫(yī)用生物膠主要成分為氰基丙烯酸酯，遇到水或血液等弱基立即聚合，主要用于對器官、組織創(chuàng)面滲血的封閉、止血。由于此特性醫(yī)用膠可以在體內(nèi)迅速固化，確保定位的準確性，同時可阻斷血管斷端，使血液凝固，從而減少因穿刺導(dǎo)致的漏氣和出血，尤其適用于同側(cè)多發(fā)結(jié)節(jié)的定位及手術(shù)。醫(yī)用膠形成的顆粒體，與亞甲藍等注射液體相比，在體內(nèi)保留時間更長，使手術(shù)銜接更為從容。定位時，定位針頭應(yīng)放置在肺結(jié)節(jié)周邊15 mm的范圍內(nèi)，如果過近，膠彌散可能污染結(jié)節(jié)，干擾病理診斷；如果距離結(jié)節(jié)較遠，切割目標肺組織時可能出現(xiàn)病灶遺漏。李元博等[25]報道44例54個結(jié)節(jié)(多發(fā)結(jié)節(jié)11 例)均準確定位，無術(shù)后并發(fā)癥，表明CT引導(dǎo)下醫(yī)用膠定位無論多發(fā)還是單發(fā)結(jié)節(jié)同樣安全、有效。Huang等[26]對113例行CT引導(dǎo)下醫(yī)用生物膠定位和胸腔鏡下結(jié)節(jié)切除手術(shù)，成功率為100%，定位后有8%的患者出現(xiàn)輕微氣胸，另有少數(shù)患者出現(xiàn)疼痛和咳嗽，但均自行好轉(zhuǎn)，進一步證明使用醫(yī)用生物膠進行術(shù)前定位的有效性和安全性。范慶浩等[27]比較Hook-wire與醫(yī)用生物膠術(shù)前定位成功率及定位時間。術(shù)前將68例肺小結(jié)節(jié)隨機分為試驗組(醫(yī)用生物膠)和對照組(Hook-wire)，各34例。試驗組定位時間明顯短于對照組 (19.97 min vs. 24.37 min)，并且成功率明顯高于對照組 (97.14% vs. 80.0%)。在實際操作中，醫(yī)用膠依然存在一些不足，刺激性氣味可引起患者咳嗽等不適，甚至注射速度過快甚至造成肺栓塞[28]，定位點距離腫瘤較近時氣胸發(fā)生風(fēng)險較高等[29]，故操作時應(yīng)注意醫(yī)用膠注射速度、注射劑量以及注射部位，在發(fā)揮該技術(shù)準確定位優(yōu)勢的基礎(chǔ)上，進一步提高安全性。

1.4 亞甲藍定位法

亞甲藍又名美藍，其水溶液在氧化性環(huán)境中藍色，被用作化學(xué)示蹤劑。Lenglinger等[30]報道VATS術(shù)前采用亞甲藍定位肺結(jié)節(jié)，術(shù)中可以直視所有染色結(jié)節(jié)且觸診確實，首次報道亞甲藍在肺結(jié)節(jié)定位安全性和可行性。Stephenson等[31]總結(jié)30例肺結(jié)節(jié)(平均8 mm)術(shù)前亞甲藍定位的臨床資料，定位平均深度為17 mm時，97%的患者和93%的結(jié)節(jié)仍能檢測到胸膜表面的染料，所有患者術(shù)后沒有發(fā)生嚴重并發(fā)癥。由于亞甲藍自身特性也存在某些弊端，亞甲藍易彌散，要求胸腔鏡手術(shù)最佳時間是在定位注射后的3 h內(nèi)，給手術(shù)安排和銜接帶來不便。由于其容易擴散，手術(shù)間隔時間較長使肺表面定位區(qū)域變大，造成正常肺組織不必要的損失。由于亞甲藍價格便宜，材料易取得，定位中患者痛感相對較輕，研究者們在發(fā)揮其上述優(yōu)勢的基礎(chǔ)上，使用一些新型物質(zhì)混合定位，與單純使用亞甲藍注射定位相比，明顯減少因亞甲藍易彌散而造成的手術(shù)失敗。Liu等[32]報道胸腔鏡術(shù)前采用亞甲藍聯(lián)合注射醫(yī)用膠定位肺小結(jié)節(jié)，醫(yī)用膠注入肺小結(jié)節(jié)周圍后迅速凝固，使亞甲藍無法擴散，與單純使用亞甲藍注射定位相比，縮短手術(shù)時間、住院時間，減少術(shù)后并發(fā)癥，但必須即配即用，以免醫(yī)用膠迅速凝固堵塞定位穿刺針道。

2 術(shù)中影像介導(dǎo)定位

2.1 術(shù)中超聲定位

肺組織是一個充滿氣體的臟器，人體軟組織與氣體的聲阻差別極大，聲束難以穿透肺組織而在其表面出現(xiàn)近似全反射的強烈回聲，使超聲對肺部疾病的診斷有很大的局限性。隨著超聲設(shè)備硬件和軟件技術(shù)的革新，高分辨率超聲在肺部結(jié)節(jié)良惡性病變鑒別診斷中的作用日益突出。Kondo等[33]對53例GGN進行術(shù)中超聲定位，定位成功率高達100%且無并發(fā)癥產(chǎn)生，證明術(shù)中超聲檢查可以安全有效地定位完全塌陷肺部的GGN，并且使用探頭按壓肺的內(nèi)臟胸膜消除腫瘤周圍的空氣可改善GGN的識別。周銀杰等[34]報道術(shù)中超聲檢查86枚肺結(jié)節(jié)，78枚定位成功，準確率90.7%，平均耗時7.3 min，相比其他定位方法用時短，因患者罹患肺大皰或彌漫性肺氣腫，造成超聲干擾，導(dǎo)致6枚結(jié)節(jié)定位失敗。術(shù)中超聲定位有安全無創(chuàng)、定位準確并且費用低的優(yōu)點。目前，國內(nèi)外只有少量肺結(jié)節(jié)術(shù)中超聲的研究報道，主要原因為不僅操作者需要豐富的臨床經(jīng)驗，同時如果肺結(jié)節(jié)患者患有慢性阻塞性肺疾病，或者雙腔氣管插管等原因，術(shù)中患肺不能完全塌陷，也給定位造成困難。

2.2 術(shù)中近紅外線掃描定位

吲哚菁綠作為一種靜脈注射熒光顯影藥物，已經(jīng)得到FDA的允許。由于無放射性，在組織中有較強的穿透能力，很適合用于生物成像，是一種良好的示蹤劑[35]。Keating等[36]2015年術(shù)前在結(jié)節(jié)附近注射吲哚青綠，術(shù)前胸部CT 掃描肺結(jié)節(jié)位置與術(shù)中用近紅外成像胸腔鏡探查的熒光區(qū)域相符，于熒光區(qū)域的邊緣成功施行肺小結(jié)節(jié)的切除手術(shù)。Zhang等[37]選取46例(結(jié)節(jié)直徑<3 cm)，對其中35例行肺部楔形切除，1l例行肺段切除。術(shù)前通過CT定位在結(jié)節(jié)附近注射吲哚菁綠，術(shù)中使用近紅外胸腔鏡對結(jié)節(jié)進行定位，根據(jù)吲哚菁綠的范圍選擇切口邊緣。除1例術(shù)中結(jié)節(jié)難以探測而施行肺葉切除外,其余病例均成功定位并切除，術(shù)后所有患者無相關(guān)的不良反應(yīng)。可見，使用吲哚菁綠術(shù)中成像是安全有效的。由于吲哚菁綠幾乎可以與所有蛋白質(zhì)結(jié)合，可能會增加非特異性熒光，存在假陽性的熒光顯像弊端，而且術(shù)中必須使用近紅外胸腔鏡，設(shè)備費用昂貴，不利于廣泛開展。

2.3 電磁導(dǎo)航支氣管鏡(electromagnetic navigation bronchoscope, ENB)定位

ENB是將CT成像和傳統(tǒng)支氣管鏡相結(jié)合，重建患者的解剖結(jié)構(gòu)，從而達到定位的目的[38]。Brown等[39]研究證明ENB利用亞甲藍定位肺小結(jié)節(jié)的安全可行性。Krimsky等[40]利用ENB術(shù)前定位21個微小肺結(jié)節(jié)(平均13.4 mm)，17個定位成功，通過辨識術(shù)中病灶附近臟層胸膜標記的染料，成功切除肺結(jié)節(jié)。由于定位時不穿破胸膜，與經(jīng)胸壁穿刺定位相比，ENB氣胸發(fā)生率明顯降低[41]。少數(shù)患者定位后有輕微的出血及低氧血癥，目前為止還未見死亡病例的報道。Bolton等[42]比較ENB與CT引導(dǎo)下定位肺結(jié)節(jié)，兩者安全性無差別，但ENB定位與肺部手術(shù)切除的平均間隔時間顯著縮短(27 min vs. 189 min，P<0.001)。ENB最大的優(yōu)勢在于安全性,昂貴的價格制約ENB定位技術(shù)的普及。

綜上，肺部小結(jié)節(jié)術(shù)前及術(shù)中輔助定位技術(shù)大大提高VAST 肺結(jié)節(jié)切除術(shù)的成功率，降低微創(chuàng)術(shù)中轉(zhuǎn)開胸的機率，具有重要的臨床意義。每種方法各有優(yōu)缺點，臨床上應(yīng)根據(jù)實際情況選擇相應(yīng)的定位方法。隨著現(xiàn)代科技水平進步,ENB、近紅外熒光及介入性熒光透視系統(tǒng)等新一代定位技術(shù)在將來可能會越來越普及。理想的定位標記物應(yīng)兼具精準性、安全性及經(jīng)濟性。針對獨特人群給予個體化定位方法選擇是未來肺部小結(jié)節(jié)術(shù)前定位的發(fā)展方向。