陳麗穎 李志鑫 饒 睿 劉振球

四川省樂(lè)山市人民醫(yī)院兒科 614000

先天性腎病綜合征(CNS)通常指出生3個(gè)月內(nèi)發(fā)病，臨床表現(xiàn)符合腎病綜合征(NS，大量蛋白尿、低白蛋白血癥、嚴(yán)重水腫和高膽固醇血癥)?，F(xiàn)將收治的1例CNS患兒的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療經(jīng)過(guò)、基因分析等進(jìn)行總結(jié)，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患兒女，日齡13d。因“雙下肢浮腫、發(fā)現(xiàn)蛋白尿5+d”入院?；純合档?胎，第2產(chǎn)，孕37+2周，單胎，因母親妊娠合并急性胰腺炎行剖宮產(chǎn)，Apgar評(píng)分不詳，產(chǎn)重3 320g，羊水Ⅲ度糞染，量30ml，臍帶、胎盤無(wú)異常，否認(rèn)宮內(nèi)窘迫，無(wú)胎膜早破，無(wú)窒息史。生后人工喂養(yǎng)，體重?zé)o明顯增長(zhǎng)。家族史：患兒父親35歲，母親37歲，母親有胃炎、胰腺炎、高血脂病史，父親身體健康，非近親結(jié)婚，有一姐，8歲，腦癱。家人無(wú)類似病史，家族中無(wú)腎臟病患者。

1.2 檢查 入院查體：體溫36.5℃，脈搏132次/min，呼吸47次/min，血壓95/53mmHg(1mmHg=0.133kPa)，體重3.38kg，身長(zhǎng)52cm。外貌成熟兒，反應(yīng)欠佳，面色、膚色蒼白，雙眼瞼輕度水腫，雙肺聽(tīng)診呼吸音稍粗，未聞及干濕啰音。心率132次/min，心音欠有力，律齊，可聞及Ⅱ/Ⅵ級(jí)心臟雜音。腹膨隆，腹壁腫脹，無(wú)腹壁靜脈曲張，肝右肋下2cm，脾臟肋下未觸及，無(wú)移動(dòng)性濁音，雙下肢腫脹壓之凹陷，會(huì)陰部腫脹。實(shí)驗(yàn)室檢查：當(dāng)?shù)蒯t(yī)院實(shí)驗(yàn)室檢查：(1)尿蛋白3+，潛血2+ ；(2)血生化：ALB 17.5g，腎功無(wú)明顯異常。(3)腹部彩超：肝膽胰脾雙腎及腹腔未見(jiàn)明顯異常。(4)胸片：右肺滲出性病變。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查：(1)尿液：黃色清亮，潛血1+，蛋白質(zhì)3+，微量白蛋白定性(+)。(2)入院時(shí)查：總蛋白27g/L，白蛋白13.1g/L，血Ca2+1.62mmol/L 。膽固醇7.79mmol/L，甘油三酯4.05mmol/L。出院前查：總蛋白26.6g/L，白蛋白9.3g/L。(3)肌酐3.8μmol/L，尿微量蛋白濃度2.126g/L。(4)免疫Ⅰ號(hào)：免疫球蛋白G 0.884g/L，補(bǔ)體C3 0.48g/L，補(bǔ)體C4 0.11g/L。(5)HIV抗體、梅毒抗體、梅毒快速血漿反應(yīng)素、結(jié)核抗體：陰性。(6)腹部彩超：①雙腎形態(tài)結(jié)構(gòu)及血供未見(jiàn)明顯異常；②雙側(cè)輸尿管未見(jiàn)明顯擴(kuò)張。(7)胸片：肺炎。(8)因患兒系新生兒，未行腎臟穿刺活檢。

1.3 治療及轉(zhuǎn)歸 患兒有大量蛋白尿，有嚴(yán)重低蛋白血癥，最低時(shí)白蛋白<10g/L，水腫，高膽固醇血癥。住院后反復(fù)給予人血白蛋白輸注，并給予補(bǔ)鈣、人免疫球蛋白等，經(jīng)治療患兒白蛋白未提升，還有下降趨勢(shì)。入院治療17d后，家長(zhǎng)放棄治療出院。

1.4 隨訪 出院時(shí)患兒仍存在水腫，出院前最近一次查白蛋白為9.3g/L，患兒于生后4個(gè)月左右死亡。

2 基因分析

患兒家系調(diào)查未發(fā)現(xiàn)家族中有類似疾病的成員。在知情同意情況下，采患兒、父、母的血完善先天性腎病相關(guān)基因檢測(cè)：發(fā)現(xiàn)患兒存在NPHS1p．R1109X(c．3325C>T)，NPHS1p．D310N(c．928G>A)(剪切區(qū))復(fù)合雜合突變。如圖1所示。

圖1 患兒基因檢測(cè)

發(fā)現(xiàn)患兒父親NPHS1基因存在雜合突變，c．3325C>T，(編碼區(qū)第3 325號(hào)核苷酸由胞嘧啶變異為胸腺嘧啶)，導(dǎo)致氨基酸改變p.R1109X(無(wú)義突變)，患兒母親無(wú)該位點(diǎn)變異。該變異不屬于多態(tài)性位點(diǎn)，在人群中發(fā)生頻率極低。見(jiàn)圖2。

圖2 患兒父親基因檢測(cè)

發(fā)現(xiàn)患兒母親NPHS1基因存在錯(cuò)義突變，c.928G>A，(編碼區(qū)第928號(hào)核苷酸由鳥(niǎo)嘌呤變異為腺嘌呤)，導(dǎo)致氨基酸改變p.D310N(第310號(hào)氨基酸由天冬氨酸變異為天冬酰胺)?；純焊赣H無(wú)該位點(diǎn)變異。該變異不屬于多態(tài)性位點(diǎn)，在人群中發(fā)生頻率極低。如圖3所示。

圖3 患兒母親基因檢測(cè)

3 討論

3.1 CNS的分型和基因突變 CNS根據(jù)病因可分為原發(fā)性(遺傳性)和繼發(fā)性(非遺傳性)，繼發(fā)性由多種病原體宮內(nèi)感染或母親疾病等導(dǎo)致,如梅毒、弓形體、巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒、肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒以及瘧疾等，除感染外，母親SLE也可合并CNS[1]。原發(fā)性CNS由多個(gè)基因突變所致，目前已明確可以導(dǎo)致CNS的基因有NPHS1、NPHS2、WT1、PLCE1、LAMB2等[2]，其中NPHS1、NPHS2編碼蛋白多為腎小球裂孔膈膜蛋白分子，WT1、LMX1B編碼蛋白為正常足細(xì)胞功能和發(fā)育所必需的轉(zhuǎn)錄因子或酶，LAMB2編碼蛋白為腎小球基底膜結(jié)構(gòu)分子[3]。本例患兒基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)存在NPHS1基因雜合突變。本病發(fā)病機(jī)理為腎小球裂孔隔膜蛋白的編碼基因NPHS1突變導(dǎo)致，導(dǎo)致足細(xì)胞足突間的裂孔隔膜受損，從而出現(xiàn)大量蛋白尿。

依據(jù)有無(wú)其他系統(tǒng)受累，又可分為非綜合征型(non-syndromic)或單發(fā)型(isolated)和綜合征型(syndromic)，前者包括:Nephrin基因突變(NPHS1、芬蘭型CNS)、Podocin基因突變(NPHS2)、WT1基因突變(單發(fā)型CNS)、PLCε1基因突變和LAMB2基因突變(單發(fā)型CNS);后者包括:WT1基因突變(Denys-Drash和Frasier綜合征)、LAMB2基因突變(Pierson綜合征)、LAMB3基因突變(赫茨交界性大皰性表皮松解癥)、LMX1B基因突變(甲—髕綜合征)、線粒體疾病(COQ2、COQ6)、CNS伴腦部畸形、Galloway Mowat綜合征(基因不明)、CNS伴其他畸形(沒(méi)有腦部畸形)和CNS伴心室擴(kuò)大(基因不明)[4]。WT1基因突變?yōu)槌Ｈ旧w顯性遺傳，NPHS1、NPHS2、LAMB2和PLCε1等基因突變均為常染色體隱性遺傳[5]。

國(guó)外、國(guó)內(nèi)報(bào)道CNS較常見(jiàn)的基因突變?yōu)榫幋anephrin蛋白的NPHS1基因的突變，NPHS1基因突變導(dǎo)致的CNS綜合征，臨床上多指芬蘭型CNS綜合征，目前發(fā)現(xiàn)的突變位點(diǎn)數(shù)以百計(jì)，其中有2個(gè)典型突變：Fin-major(p.IJ41fsx91)和Finminor(p.Rll09x)，94%的CNS病例有此兩型突變，前者占78%，后者為16%[6]。

3.2 CNS的治療 對(duì)于繼發(fā)性CNS，主要針對(duì)其原發(fā)病治療，如感染所致者，采用強(qiáng)有力的抗感染治療，病情常明顯好轉(zhuǎn)，不出現(xiàn)不可逆性腎臟損害[7]。對(duì)原發(fā)性CNS，無(wú)特殊有效的治療，類固醇激素或免疫抑制劑治療無(wú)效。主要采取對(duì)癥治療及營(yíng)養(yǎng)支持治療。對(duì)于大多數(shù)原發(fā)性CNS患兒，腎移植是唯一有效的治療方式。預(yù)后差，病情進(jìn)行性發(fā)展，多死于感染、腎衰竭、出血等。