曾富元，史曉騰

糖尿病腎病(DN)是糖尿病患者常見且具有特殊性的慢性微血管并發(fā)癥，也是導致腎衰竭的主要原因，嚴重威脅患者的生命安全[1]。該病的病理特征是由于腎小球系膜區(qū)細胞外基質(ECM)的逐漸積累，導致腎基底膜逐漸加厚，最終發(fā)展為腎小球硬化，而腎組織中ECM積聚的根本原因是ECM合成與降解的失衡。目前仍無根治該病的特異性藥物，一般通過控制血糖水平緩解癥狀[2]。吡格列酮是一種噻唑烷二酮藥物，具有改善血糖的功效。替米沙坦是一類血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，可減少ECM的積累，減少蛋白尿，保護腎功能[3]。近年來，有研究認為轉化生長因子-β1(TGF-β1)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)及組織型金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)水平在DN發(fā)展的過程中有重要作用，鑒于此，本研究觀察吡格列酮聯(lián)合替米沙坦對DN患者血清TGF-β1、MMP-9、TIMP-1水平及腎功能的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年8月-2019年8月于廣州市白云區(qū)人民醫(yī)院治療的DN患者98例，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各49例。觀察組男22例，女27例；年齡45～70(56.75±4.39)歲；糖尿病病程2～15(7.37±2.48)年。對照組男23例，女26例；年齡46～70(56.32±4.89)歲；糖尿病病程3～16(8.21±2.56)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，患者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①均符合DN的診斷標準[4]；②均為Ⅲ～Ⅳ期患者；③服藥依從性較高。(2)排除標準：①合并嚴重心血管或肝臟疾病；②合并急性高血壓、充血性心力衰竭及尿路感染者；③近1個月內使用過腎毒性藥物或合并糖尿病酮癥酸中毒者；④妊娠期或哺乳期者；⑤合并精神異常或惡性腫瘤者。

1.3 治療方法 2組均給予降糖藥物或皮下注射胰島素控制患者血糖、控制患者飲食及保持適當運動等綜合治療。在此基礎上，對照組給予替米沙坦片(北京福元醫(yī)藥股份有限公司生產，國藥準字H20060442，規(guī)格:80 mg/片)80 mg口服，每天1次。觀察組在對照組的基礎上給予鹽酸吡格列酮片(江蘇德源藥業(yè)股份有限公司生產，國藥準字H20110047，規(guī)格:15 mg/片)30 mg口服，每天1次。2組均連續(xù)治療3個月。

1.4 觀察指標與方法 (1)治療前后采集2組患者清晨空腹靜脈血5 ml，低速離心取血清，置于-20 ℃冰箱內備測，采用酶聯(lián)免疫法檢測血清TGF-β1、MMP-9及TIMP-1水平。(2)采用生化分析法檢測2組患者治療前后血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)水平，采用免疫比濁法檢測尿白蛋白排泄率(UAER)。

2 結 果

2.1 治療前后TGF-β1、MMP-9及TIMP-1水平比較 治療前，2組TGF-β1、MMP-9及TIMP-1水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組TGF-β1及TIMP-1水平均低于治療前，MMP-9水平均高于治療前，且觀察組變化幅度大于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后TGF-β1、MMP-9及TIMP-1水平比較

2.2 治療前后SCr、BUN及UAER比較 治療前，2組SCr、BUN及UAER比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組SCr、BUN及UAER均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 2組治療前后SCr、BUN及UAER比較

3 討 論

DN是糖尿病患者最常見的并發(fā)癥之一，我國腎病的發(fā)病率逐年上升，且已成為僅次于各種腎小球腎炎的終末期腎病的第二病因。由于其代謝紊亂、復雜，一旦發(fā)展到終末期腎病，往往比其他腎臟疾病更難治療，因此及時防治對延緩DN具有重要意義[5]。腎小球肥大、基底膜增厚及系膜基質擴張是DN患者早期病理特征，晚期為腎小球硬化和間質纖維化，也是導致腎功能衰竭的主要原因，因此防治DN的有效方法為預防腎纖維化[6-7]。

吡格列酮是一種噻唑烷二酮類降糖藥物，也是胰島素增敏劑，可調節(jié)脂肪、肝臟、骨骼肌等組織中胰島素耐受相關細胞因子的表達和釋放，從而減少尿蛋白的排泄，延緩DN的進展。替米沙坦具有很強的脂溶性，且組織穿透性好，可選擇性地阻滯血管緊張素受體，提高腎小球濾過膜選擇通透性，從而減少蛋白尿，保護腎功能，除此之外，替米沙坦還可有效激活過氧化物酶增殖體活化受體，提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，對抵抗糖尿病和代謝綜合征有更強的治療效果。TGF-β1是最重要的腎纖維化促進因子，在腎間質纖維化過程中起重要作用[8-9]。MMP-9和TIMP-1主要由巨噬細胞、腎小管上皮細胞及腎小球系膜細胞等合成與分泌，反映腎基底膜膠原的代謝，特別是Ⅳ型膠原的代謝，隨著膠原合成的增加和膠原降解的減少，血清MMP-9和TIMP-1水平也隨之降低或升高[10-11]。本研究結果顯示，治療后，2組TGF-β1、TIMP-1水平均低于治療前，MMP-9水平高于治療前，SCr、BUN及UAER水平低于治療前，且觀察組變化幅度大于對照組。表明吡格列酮聯(lián)合替米沙坦輔助治療DN效果確切。

綜上所述，鹽酸吡格列酮聯(lián)合替米沙坦可改善DN患者腎組織細胞外基質代謝，改善腎功能，值得臨床推廣應用。