黃菁梅，謝寶釗，李水賢

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種由自身免疫介導(dǎo)，多系統(tǒng)受累的彌漫性結(jié)締組織病，尤其好發(fā)于育齡期婦女。其病因復(fù)雜，目前尚無有效預(yù)防手段。以往SLE是妊娠的禁忌證，但隨著風(fēng)濕免疫學(xué)科的深入研究以及婦產(chǎn)科監(jiān)護(hù)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)現(xiàn)階段的SLE患者進(jìn)行疾病控制達(dá)到病情穩(wěn)定后，患者可以安全地妊娠生育。盡管如此，SLE患者妊娠后，其疾病有累及血液系統(tǒng)造成凝血功能異常的風(fēng)險(xiǎn)，特別是誘導(dǎo)重度血小板減少癥(sever thrombocytopenia，STP)(PLT<30×109/L)的發(fā)生，導(dǎo)致出現(xiàn)流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎和母體病情惡化的危險(xiǎn)[1-2]，嚴(yán)重威脅母嬰生命安全。本研究通過回顧性分析我院47例SLE合并妊娠患者的臨床資料，探討繼發(fā)STP的危險(xiǎn)因素，旨在進(jìn)一步提高SLE患者妊娠成功率或改善預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析廣西醫(yī)科大學(xué)第七附屬醫(yī)院(梧州市工人醫(yī)院)2014年1月至2019年12月收治的47例SLE合并妊娠患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 疾病符合《內(nèi)科學(xué)》中關(guān)于SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，PLT<30×109/L，且PLT檢查>2次確診為STP；② 妊娠前SLE病情不活動(dòng)，并保持穩(wěn)定≥6個(gè)月；③ 無合并心、肺、腎等重要臟器損害，停用細(xì)胞毒免疫制劑≥6個(gè)月，使用小劑量糖皮質(zhì)激素(潑尼松維持劑量10 mg/d)維持治療，24 h尿蛋白定量<0.5 g[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并微血管病性疾病者，外假性血小板減少、肺部感染、白血病、藥物相關(guān)性血小板減少等其他原因?qū)е碌难“鍦p少；② 精神異常，無法正常溝通者；③ 臨床資料不全者。納入的患者中，年齡23～36歲，平均(29.41±4.13)歲，其中有11例SLE合并妊娠患者繼發(fā)STP，其余36例為無血小板減少的SLE合并妊娠患者。

1.2 方法

回顧性分析患者疾病情況及實(shí)驗(yàn)室檢查資料，包括各系統(tǒng)受累情況、系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分(Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index，SLEDAI)、骨髓穿刺細(xì)胞形態(tài)學(xué)情況(骨髓涂片巨核細(xì)胞數(shù)目<7個(gè)即表示巨核細(xì)胞減少[5])。免疫學(xué)指標(biāo)：包括抗dsDNA抗體、抗nRNP抗體、抗SSA抗體、抗Sm抗體、抗ARPA抗體、抗磷脂抗體(aPLs)、抗心磷脂抗體(ACA)、抗核抗體(ANA)以及血清C3、C4補(bǔ)體。妊娠期性激素：包括雌二醇(estradiol，E2)、促卵泡生成素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、促黃體生成素(luteinising hormone，LH)、睪酮(testosterone，T)等以及催乳素(prolactin，PRL)水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

2 結(jié)果

2.1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并妊娠繼發(fā)重度血小板減少癥的單因素分析

入組的患者中有11例繼發(fā)STP，為STP組，其余36例患者未發(fā)生STP，為非STP組。兩組患者中，發(fā)生漿膜炎、關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱、皮膚黏膜受累、腎臟受累、血液系統(tǒng)受累以及骨髓巨核細(xì)胞減少較為多見，其中兩組患者骨髓巨核細(xì)胞減少以及血清PRL水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見下頁(yè)表1。

2.2 血清催乳素水平預(yù)測(cè)重度血小板減少癥的ROC曲線分析

血清PRL水平預(yù)測(cè)STP的AUC面積分別為0.896(95%CI:0.821-0.997)，截?cái)嘀禐?84.46 g/L，P=0.045，靈敏度為92.9%，特異性為62.6%，具有較高靈敏度和特異性。見下頁(yè)圖1。

2.3 系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并妊娠繼發(fā)重度血小板減少癥的多因素Logistic回歸分析

經(jīng)單因素分析中骨髓巨核細(xì)胞減少具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，作為自變量，并結(jié)合PRL水平預(yù)測(cè)STP的ROC曲線的截?cái)嘀?，進(jìn)行相關(guān)賦值(骨髓巨核細(xì)胞減少：是=0，否=1；PRL≥184.46 g/L=0，PRL<184.46 g/L=1)。Logistic回歸分析顯示：骨髓巨核細(xì)胞減少、PRL≥184.46 g/L是SLE合并妊娠繼發(fā)STP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見下頁(yè)表2。

3 討論

妊娠會(huì)引起機(jī)體血液稀釋,增加了外周組織血小板消耗，除此外生理性的血栓素A2釋放增加將引起血小板聚集，出現(xiàn)母體血小板輕微降低，但并不會(huì)對(duì)母體及胎兒產(chǎn)生任何影響。然而血小板的進(jìn)一步降低對(duì)機(jī)體的凝血功能、母胎圍產(chǎn)期出血的風(fēng)險(xiǎn)也將漸漸提高[6]。而SLE患者因自身T淋巴細(xì)胞功能受到損害，B淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)，由此造成機(jī)體免疫功能紊亂而誘導(dǎo)各種自身抗體產(chǎn)生。多項(xiàng)研究報(bào)道表示，妊娠期間雌激素水平顯著升高，會(huì)增加脾臟功能對(duì)血小板的吞噬和破壞，增加SLE活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)，使SLE由靜止期向活動(dòng)期進(jìn)展，進(jìn)而累及腎臟、神經(jīng)和血液系統(tǒng)[7]。一旦血液系統(tǒng)受累，將會(huì)破壞血小板的正常形態(tài)功能。因此STP合并妊娠患者將對(duì)母胎圍產(chǎn)期出血的風(fēng)險(xiǎn)更高，預(yù)后不良者更是被列為不宜妊娠范疇,在妊娠早中期即被采取措施終止妊娠。

有多項(xiàng)研究報(bào)道，SLE并發(fā)血小板減少與疾病活動(dòng)度、aPLs、ACA、ANA及C3、C4補(bǔ)體等有關(guān)[8-10]。本研究SLE合并妊娠患者繼發(fā)STP組與非STP組的SLEDAI評(píng)分、ACA、ANA含量及低補(bǔ)體血癥相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與黃榮軍等[11]研究結(jié)果相似，提示SLEDAI評(píng)分、ACA以及低補(bǔ)體血癥與SLE合并妊娠繼發(fā)STP患者的危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)。但本研究?jī)H對(duì)47例患者進(jìn)行研究，樣本量較少，結(jié)果可信度仍有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。自身抗體檢測(cè)對(duì)SLE繼發(fā)血小板減少、腎臟受累等的診斷具有重要價(jià)值。同時(shí)有多項(xiàng)文獻(xiàn)證實(shí)aPLs與血小板減少具有相關(guān)性[12]，但在本研究結(jié)果顯示，aPLs陽(yáng)性率在兩組患者中的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其原因可能為SLE合并妊娠繼發(fā)STP的機(jī)制可與多種機(jī)制相關(guān)，包括免疫性血小板減少、淋巴細(xì)胞增生性疾病、抗磷脂綜合征、溶血尿毒癥綜合征、血栓性微血管病、繼發(fā)性噬血性淋巴組織細(xì)胞增生癥等，其中部分類型在理論上與aPLs并無顯著關(guān)系。同時(shí)也有不同文獻(xiàn)對(duì)血小板減少與抗dsDNA、抗Sm、抗RNP等自身抗體的關(guān)系報(bào)道不一[13-14]，在本研究中其相關(guān)性并未得到證實(shí)。

表1 SLE合并妊娠繼發(fā)STP的單因素分析

圖1 血清PRL水平預(yù)測(cè)STP的ROC曲線

表2 影響SLE合并妊娠繼發(fā)STP的多因素Logistic回歸分析

母體的妊娠過程在免疫學(xué)角度觀察，其本身即是一種異體移植過程，胎兒能健康發(fā)育是基于母體內(nèi)發(fā)生的一系列復(fù)雜的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生了母體對(duì)胎兒的免疫耐受。SLE的實(shí)質(zhì)為機(jī)體自身免疫過度，妊娠更是加重了自身免疫反應(yīng)，最終影響SLE病情變化。PRL是母體妊娠過程中產(chǎn)生的一種與SLE病情關(guān)系密切的激素，近年來愈多研究表明PRL與各類自身免疫性疾病關(guān)系密切，其最直接原因?yàn)榱馨图?xì)胞自身可進(jìn)行合成并分泌PRL。本研究顯示PRL≥184.46 g/L為SLE合并妊娠患者繼發(fā)STP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。徐成康等[15]對(duì)50例高催乳素血癥患者報(bào)道中指出，當(dāng)PRL>200 g/L時(shí)，能夠起到抑制殺傷淋巴細(xì)胞增多的作用，抑制淋巴細(xì)胞減少，此時(shí)患者機(jī)體的體液免疫功能處于亢進(jìn)狀態(tài)。PRL導(dǎo)致STP的機(jī)制可能為，妊娠導(dǎo)致PRL水平變化影響NK細(xì)胞和LKA細(xì)胞的活性，刺激了機(jī)體免疫應(yīng)答，導(dǎo)致細(xì)胞免疫和體液免疫異常，使介導(dǎo)的血小板過度殺傷和(或)降低血小板生成[16-17]。大量研究表明，除雌激素外妊娠期患者體內(nèi)PRL的水平變化將誘發(fā)或加重SLE的病情進(jìn)展，發(fā)生妊娠高血壓、肺栓塞、肺間質(zhì)性病變、貧血、中重度血小板減少及狼瘡腦病等并發(fā)癥[18-20]。因此重視SLE合并妊娠患者體內(nèi)PRL水平變化并及時(shí)采取干預(yù)措施對(duì)預(yù)防STP具有重要價(jià)值。

骨髓巨核細(xì)胞成熟后可釋放血小板，本研究中發(fā)現(xiàn)骨髓巨核細(xì)胞減少為SLE合并妊娠患者繼發(fā)血小板減少的危險(xiǎn)因素，這可能與SLE妊娠患者體內(nèi)的抗血小板生成素(thrompoietin,TPO)抗體[21]、抗巨核細(xì)胞抗體[22]和TPO受體(thrompoietin c-mpl，c-mpl)抗體[23]有關(guān)，其具體機(jī)制目前尚未定論。有研究表示抗TPO抗體可抑制巨核細(xì)胞膜表面TPO受體結(jié)合，體外阻止巨核細(xì)胞形成集落，抑制了巨核細(xì)胞分化成熟。此外，抗TPO受體抗體可利用Fc受體依賴或補(bǔ)體依賴方式介導(dǎo)細(xì)胞毒作用，進(jìn)而殺傷骨髓中的巨核細(xì)胞[24-25]；巨核細(xì)胞表面亦可被抗巨核細(xì)胞抗體結(jié)合，阻礙了巨核細(xì)胞成熟[22,26]。趙麗丹等[27]研究中利用ROC曲線分析了35例SLE合并中STP患者的骨髓巨核細(xì)胞，結(jié)果顯示骨髓巨核細(xì)胞計(jì)數(shù)<20/玻片的患者其臨床療效較差。說明了骨髓巨核細(xì)胞降低可能是SLE繼發(fā)STP的危險(xiǎn)因素。有研究顯示c-mpl是治療血小板減少的理想靶點(diǎn)，促c-mpl激動(dòng)劑可增加骨髓巨核細(xì)胞的增殖分化功能，促進(jìn)血小板的生成[28-29]。國(guó)外有學(xué)者表示促c-mpl激動(dòng)劑對(duì)SLE繼發(fā)難治性血小板減少癥的治療效果顯著[30]。本研究尚未對(duì)抗c-mpl抗體進(jìn)行檢測(cè)，其對(duì)SLE合并妊娠患者繼發(fā)STP的影響值得進(jìn)一步研究。

綜上所述，骨髓巨核細(xì)胞減少與血清PRL≥184.46 g/L為SLE合并妊娠患者繼發(fā)STP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于這類患者臨床上應(yīng)給予重視，對(duì)于防治不良妊娠結(jié)局具有重要意義。