張丹玥 綜述,程蔚蔚 審校

作者單位：200030 上海,上海交通大學醫(yī)學院國際和平婦幼保健院產(chǎn)科

子癇前期是妊娠最常見的并發(fā)癥，同時也是影響母嬰健康的常見因素之一，其發(fā)病和不良妊娠結局與凝血纖溶系統(tǒng)失衡密切相關。血栓彈力圖(thromboelastography,TEG)是一種能從整體上動態(tài)反映凝血和纖溶過程的分析儀，近年來在產(chǎn)科中的運用逐漸被重視，其在子癇前期的預防、治療、改善預后等方面均有一定的應用價值,在此一并綜述。

1 子癇前期的發(fā)病機理與凝血系統(tǒng)的變化

1.1 子癇前期的發(fā)病機理：多因素多通路

1.1.1 內皮受損學說 妊娠期高血壓疾病的基本病理生理變化目前認為主要是“全身小血管痙攣—內皮損傷—局部缺血”三部曲。內皮細胞損傷是子癇前期發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，母體全身血管內皮功能障礙是子癇前期的基本病理特征。多項研究表明，血管生成因子、抗血管生成因子表達改變可能與子癇前期的發(fā)病有關，血管生成因子與抗血管生成因子生理性平衡狀態(tài)被打破，造成血管內皮細胞功能障礙，出現(xiàn)各組織細胞缺血缺氧，產(chǎn)生子癇前期臨床癥狀[1-3]。

1.1.2 氧化應激學說 氧化應激學說是近年在子癇前期病理生理學研究方面的重大進展。該學說認為，胎盤的過度氧化應激可導致絨毛外滋養(yǎng)細胞遷移和侵襲力減弱，進而引起子宮螺旋動脈重鑄障礙和胎盤淺著床[4-5]以至血管生長不良、內皮功能降低。

1.1.3 免疫學說 免疫因素與子癇前期發(fā)生有著密切關系，Th1/Th2細胞間出現(xiàn)平衡失調，在子癇前期的發(fā)病過程中發(fā)揮了十分重要的作用。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)了另外兩種CD4+T細胞亞群：CD4+CD25+調節(jié)性T細胞(Treg)及Th17細胞，這兩者在建立及維持母胎之間的雙向免疫耐受中均發(fā)揮了重要作用[6]。

1.2 子癇前期患者凝血系統(tǒng)的變化

1.2.1 子癇前期患者凝血纖溶系統(tǒng)失衡的病因 子癇前期的病理生理導致了凝血系統(tǒng)的變化：內皮細胞損傷后暴露出基底膜和膠原蛋白，啟動凝血機制，使促凝血物質升高，而抗凝血物質減少，從而導致凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)失去動態(tài)平衡，血管內形成微血栓，造成子宮微循環(huán)障礙，引起胎盤缺血缺氧，胎兒血供減少，造成胎兒生長受限甚至畸形和死胎；對于母體則導致各臟器的血流灌注減少，出現(xiàn)高血壓、蛋白尿等臨床表現(xiàn)。

1.2.2 子癇前期患者凝血相關指標的變化 子癇前期患者凝血相關指標主要變化為：① 血小板減少，是子癇前期的典型陽性表現(xiàn)，與疾病進展和嚴重程度相關，血小板計數(shù)<190×109/L患子癇前期的風險要高出2倍[7]。② 活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、凝血酶時間(thrombin time，TT)明顯縮短，纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)升高，提示體內高凝狀態(tài)。③ AT-III、蛋白c降低。④ D-二聚體升高。有研究表明，當孕婦血漿D-二聚體水平低于0.685 ug/mL時，患者發(fā)生子癇前期的可能性較低[8]。研究顯示，子癇前期患者PT的平均值為(9.61±0.63)s，APTT的平均值為(30.48±3.54)s，TT的平均值為 (12.85±1.49) s，F(xiàn)IB的平均值為(3.97±2.11)g/L，與正常孕婦比較差異均有統(tǒng)計學意義[9]。

2 血栓彈力圖的相關參數(shù)及其意義

TEG檢測系統(tǒng)將檢測到的凝血到纖維蛋白溶解過程中的物理信息經(jīng)電腦軟件處理后，形成TEG曲線，進行定量或定性分析[10]。其主要參數(shù)包括：① 反應時間(R值)：即血樣置入TEG開始到第一塊纖維蛋白形成所需的時間(min)，其反映凝血因子的綜合作用。正常參考值為4～8 min。② 凝血時間(K值)：從R值終點至描記圖幅變達20 mm所需的時間(min)，其反映凝血塊形成的速率，正常參考值為1～3 min，其反映FIB水平。③ 凝固角(α角)：從血凝塊形成點至描記圖最大曲線弧度作切線與水平線的夾角，與血凝塊形成及加固的速率(deg)有關，反映FIB活性及部分血小板(PLT)功能。正常參考值為53～72 deg。④ 最大振幅(MA值)：即TEG的最大切應力系數(shù)(mm)，反映正在形成血凝塊的最大強度及血凝塊形成的穩(wěn)定性。主要反映PLT數(shù)量、質量和纖維蛋白的含量，正常人群參考值為50～70 mm。⑤ 凝血綜合指數(shù)(CI值)：反映凝血因子、血小板和FIB綜合水平等所有變量的整體水平。正常參考值為-3～3。⑥ 30 min纖維蛋白溶解率(LY30)、最終纖溶百分比預測值(EPL)：均表示血凝塊的穩(wěn)定性，反映纖溶功能。LY30<7.5%、CI>3.0，代表血栓前狀態(tài)，此時需要抗凝治療[11]。由此可見，TEG能對血凝塊形成的速度、強度穩(wěn)定性及凝血因子尤其是FIB、血小板數(shù)量和功能、纖維蛋白溶解等因素進行全面評估。

3 血栓彈力圖在子癇前期中的運用

3.1 血栓彈力圖在子癇前期病情監(jiān)測中的運用

3.1.1 TEG檢測子癇前期凝血狀態(tài)優(yōu)于傳統(tǒng)凝血指標 傳統(tǒng)凝血四項檢測中，PT、APTT、TT、FIB隨孕期延長而發(fā)生改變，PT在妊娠后隨著孕周增加而縮短；APTT、TT隨孕期延長逐漸縮短，而至孕晚期較孕中期亦有所延長[12]。上述改變可能是由于傳統(tǒng)凝血四項檢查只針對血漿中某些凝血因子含量的檢測，而該階段凝血因子含量并未明顯增加而孕婦血容量正在擴增導致凝血因子含量有所稀釋所致。機體的凝血過程是極為復雜的，各種促凝成分與抗凝成分彼此相互作用而保持動態(tài)的平衡，單獨的傳統(tǒng)凝血指標只是對凝血過程中的某一成分或階段的監(jiān)測，不能有效全面動態(tài)地反映子癇前期凝血狀態(tài)，造成臨床上對子癇前期凝血狀態(tài)的總體預判力不足。

子癇前期患者早期可能表現(xiàn)為血液呈高凝狀態(tài)，但隨著微血栓的形成及血液成分流經(jīng)小動脈時的破壞，出現(xiàn)溶血、血小板的消耗，其血液可逐漸呈消耗性低凝[13]，因此患者就醫(yī)時往往凝血功能中的高凝與消耗性低凝狀態(tài)相抵消，結果是PT、APTT基本正常，僅血小板顯著降低。因而子癇前期的患者其凝血功能表現(xiàn)較正常孕婦紊亂[14]，其凝血功能可能存在高凝，也可能存在低凝的狀況。因此，臨床上不僅應關注各個凝血成分的變化，更重要的是了解機體凝血的“全貌”，而TEG反應的正是凝血“全貌”，比傳統(tǒng)凝血試驗在檢測異常凝血方面更敏感[15-16]，國內一項實驗也證明TEG對于低凝的檢出率高于傳統(tǒng)凝血試驗(0.21%)[17]，故而考慮其在一定程度上更優(yōu)于傳統(tǒng)凝血四項。TEG可準確地反映子癇前期患者凝血功能的變化情況，為檢測子癇前期病情提供更為準確、有效、全面的實驗與臨床依據(jù)。

3.1.2 子癇前期患者TEG各參數(shù)的變化 子癇前期早期呈高凝狀態(tài)，表現(xiàn)為較正常晚期妊娠患者TEG中R值增大、α角變小、CI負值增大；而當合并PLT<100×109/L時多表現(xiàn)為低凝狀態(tài)，TEG表現(xiàn)為R值、K值延長而α角、MA值降低、CI值下降[18]。因此TEG可準確判斷血小板減少及血小板正常的子癇前期患者的凝血狀態(tài)，能提供全面且較為準確的信息，對判斷與處理子癇前期患者的凝血功能狀態(tài)進而采取相應措施有很大幫助。

3.1.3 TEG指導子癇前期干預措施實施 子癇前期早期因高凝狀態(tài)而發(fā)生胎盤早剝、胎兒生長受限等風險增加，因此，應在鎮(zhèn)靜、解痙、降壓、利尿的基礎上，適當加用抗凝治療。我國妊娠期高血壓疾病診治指南(2015版)推薦[19]，對存在子癇前期高危因素者，可在妊娠早中期開始服用小劑量阿司匹林(50～100 mg)，維持到孕28周。聯(lián)合應用阿司匹林與低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)可增強抗凝效果，用于嚴重高凝狀態(tài)者，使用過程中可聯(lián)合TEG及傳統(tǒng)凝血指標指導以嚴密監(jiān)測凝血功能，警惕出血風險[20]。

多項研究表明，TEG指標不同的妊娠時期存在顯著差異[21-22]：與未孕比較，早孕期各指標無明顯差異，中、晚孕期R值下降，MA值和CI值上升；與早孕期比較，中、晚孕期R值縮短，MA值和CI值上升。說明妊娠過程中，妊娠早期凝血過程無明顯變化，即中、晚孕期凝血啟動時間縮短，形成的血凝塊強度增加，凝血過程亢進[23]。

故而考慮，對于存在子癇前期高危因素的孕婦，可在早孕期即開始進行TEG檢測，并定期監(jiān)測以進行病情及抗凝藥物療效的評估；對于正常待產(chǎn)孕產(chǎn)婦也可在中晚孕期開始進行TEG的檢測，以便及早發(fā)現(xiàn)異常凝血情況與子癇前期等合并癥的發(fā)生。

3.2 血栓彈力圖在子癇前期產(chǎn)后的運用

3.2.1 TEG可用于監(jiān)測及指導治療子癇前期所致的產(chǎn)后出血 為了減少出血后治療的延遲，可常規(guī)安置床旁TEG用于判斷出血是外科原因還是凝血功能障礙所引起，從而決定止血方式的選擇及血液成分的補充[24]。大出血時失血量超過1L應復查TEG，此時若TEG指標下降，則需根據(jù)以下指標進行成分輸血：R值>7 min時可予以輸注新鮮冷凍血漿(fresh frozen plasma,FFP)，MA值<54 mm時可予以血小板輸注，α角<32°時予以FIB或冷沉淀輸注，LY30>7.5%時予以抑肽酶輸注。輸畢還應再次復查TEG以了解機體凝血功能是否糾正。Charbit等[25]研究報道TEG指導的紅細胞、FFP、血小板的1∶1∶1輸注有可能減少子癇前期患者術前和術后的輸血需求，協(xié)助指導術中抗纖溶藥物及凝血因子替代物的應用，同時降低患者病死率。

3.2.2 TEG可用于預測及指導治療子癇前期相關的產(chǎn)后血栓形成 妊娠期深靜脈血栓栓塞癥(vein thromboembolism,VTE)的發(fā)生率為0.76‰～1.72‰，是非妊娠的4倍，而子癇前期患者發(fā)生VET的概率比正常妊娠高約5倍[26]。Douglas等[27]運用TEG技術進行的一項雙盲前瞻性研究發(fā)現(xiàn)：術后MA值>68 mm的患者VTE的發(fā)生率與MA值≤68 mm的患者比較差異有統(tǒng)計學意義 (P=0.0157)，且術后VTE發(fā)生率隨著MA值的增加而增加。故而考慮MA值≥68 mm時，患者術后發(fā)生血栓的風險將明顯增加，此類產(chǎn)婦必要時需積極抗凝治療。因此，應用TEG預測血栓形成，早期積極進行血栓預防，并監(jiān)測抗凝藥物的療效，長遠來說可能會使子癇前期患者受益更多。

綜上所述，子癇前期患者凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)失去動態(tài)平衡，而TEG正是一種動態(tài)分析機體整體凝血功能的監(jiān)測方法，較傳統(tǒng)凝血檢測更為敏感。單用傳統(tǒng)凝血檢測不能表明其嚴重程度，需借助TEG結果進行監(jiān)測才有可能正確評估子癇前期患者的凝血功能，在早孕期即開始進行TEG檢測，盡早采取措施進行干預，及時進行評估，阻止病情進展；產(chǎn)后也需盡早進行TEG檢測，以最大程度降低圍產(chǎn)期出血及栓塞性疾病的發(fā)生率，減少母胎不良事件發(fā)生的風險。而孕期TEG參數(shù)的具體數(shù)值及針對各類孕產(chǎn)婦進行TEG檢測的時機仍需大量大樣本研究的支持，在產(chǎn)科其他疾病中的運用價值也有待進一步相關臨床觀察及考證。