馬曉瑋，屠京慧

臨床上，當(dāng)足月妊娠孕婦具備引產(chǎn)指征時(shí)，需要適時(shí)終止妊娠。晚孕期引產(chǎn)成功的關(guān)鍵取決于宮頸成熟程度。地諾前列酮栓是中國(guó)食品與藥品管理局(SFDA)批準(zhǔn)的晚孕期促宮頸成熟藥物，在我國(guó)臨床已應(yīng)用多年，其有效性和安全性已得到證實(shí)[1]。經(jīng)產(chǎn)婦在宮頸狀態(tài)等特征上有別于初產(chǎn)婦，且具有高危妊娠風(fēng)險(xiǎn)[2]，隨著經(jīng)產(chǎn)婦的不斷增多，關(guān)注引產(chǎn)藥物的安全使用十分必要。然而目前關(guān)于經(jīng)產(chǎn)婦使用地諾前列酮栓促宮頸成熟的報(bào)道少見(jiàn)，臨床上存在操作不當(dāng)造成的引產(chǎn)失敗和安全風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過(guò)回顧性分析我院產(chǎn)科2019年1～10月收治的237例陰道放置地諾前列酮栓的足月初、經(jīng)產(chǎn)婦資料，探討經(jīng)產(chǎn)婦的置藥特點(diǎn)、引產(chǎn)特征、藥物安全性等內(nèi)容，指導(dǎo)相應(yīng)臨床操作，以期為提高足月經(jīng)產(chǎn)婦使用地諾前列酮栓的安全性提供一定依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例來(lái)源

選取2019年1～10月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院產(chǎn)科病區(qū)收治的因?qū)m頸條件不成熟放置地諾前列酮栓的足月孕婦共237例，其中經(jīng)產(chǎn)婦34例，初產(chǎn)婦203例。年齡21～38歲，身高150～179 cm，平均(163.15±5.79)cm，體重52～104 kg，平均(73.16±9.87) kg，孕齡266～291 d，平均(282.48±5.75) d，宮頸Bishop評(píng)分2～5分，平均(3.67±0.75)分。兩組年齡、身高、體重、孕齡、宮頸評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表1。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 足月妊娠(妊娠第38周開(kāi)始)；② 單胎妊娠；③ 頭先露；④ 宮頸 Bishop 評(píng)分≤6分；⑤ 具備引產(chǎn)指征：妊娠已達(dá)41周仍未臨產(chǎn)的延期妊娠，孕40～40+6周的超期妊娠，存在胎膜早破、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、子癇前期、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥等疾病需要提前終止妊娠，胎盤(pán)功能減退、胎兒生長(zhǎng)受限及羊水過(guò)少或偏少等；⑥ 具備陰道分娩條件；⑦ 分娩產(chǎn)次≤2次；⑧ 地諾前列酮栓放置次數(shù)為1次。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)使用地諾前列酮栓，即放置次數(shù)≥2次；有哮喘、青光眼、嚴(yán)重肝腎功能不全、急產(chǎn)史的經(jīng)產(chǎn)婦或有3次以上足月產(chǎn)史、瘢痕子宮妊娠、有子宮頸手術(shù)史或?qū)m頸裂傷史、已臨產(chǎn)、Bishop評(píng)分≥7分、盆腔炎活動(dòng)期、不明原因出血、妊娠>38周臀位、橫位、胎兒窘迫、正在使用縮宮素等母嬰禁忌證；臨床資料不完整者。

1.3 用藥方法

地諾前列酮栓(商品名欣普貝生，英國(guó)CTS公司，每枚含10 mg前列腺素E2)放置方法嚴(yán)格遵守藥品說(shuō)明書(shū)及相關(guān)指南?；颊呷“螂捉厥?，常規(guī)消毒外陰后，將一枚地諾前列酮栓旋轉(zhuǎn)90°置于陰道后穹窿，在陰道口外保留2～3 cm終止帶便于取出。置藥后囑孕婦平臥，30 min后若無(wú)脫落則可活動(dòng)。每2～4 h監(jiān)測(cè)并記錄1次母體自覺(jué)癥狀、宮縮、胎心率等情況。

有以下指征時(shí)立即取出藥物[3]：出現(xiàn)規(guī)律宮縮同時(shí)伴隨有宮頸成熟度的改善；宮頸Bishop評(píng)分≥7分；自然破膜伴宮縮或人工破膜；子宮收縮過(guò)頻或過(guò)強(qiáng)；置藥24 h；胎兒宮內(nèi)不良狀況證據(jù)：胎動(dòng)減少或消失、胎動(dòng)過(guò)頻、胎心監(jiān)護(hù)異常；出現(xiàn)不能用其他原因解釋的母體不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉、發(fā)熱、低血壓、母體心動(dòng)過(guò)速或陰道流血增多；取出地諾前列酮栓后，至少30 min后方可繼續(xù)靜脈滴注縮宮素。

表1 兩組產(chǎn)婦一般資料比較

1.4 觀察指標(biāo)

記錄兩組孕婦的置藥時(shí)長(zhǎng)、取藥原因、用藥至臨產(chǎn)時(shí)長(zhǎng)、臨產(chǎn)時(shí)間、產(chǎn)程時(shí)間、產(chǎn)后出血量、新生兒Apgar評(píng)分、胎兒窘迫、新生兒窒息、藥物不良反應(yīng)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組置藥時(shí)長(zhǎng)和取藥原因比較

兩組置藥時(shí)長(zhǎng)平均為(8.14±5.66) h，經(jīng)產(chǎn)婦組置藥時(shí)長(zhǎng)較初產(chǎn)婦組短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組產(chǎn)婦取藥原因最常見(jiàn)的均為宮頸條件改善，其次為自然破膜。經(jīng)產(chǎn)婦組沒(méi)有因發(fā)生胎心監(jiān)護(hù)異常和藥物不良反應(yīng)而取藥者，初產(chǎn)婦組此兩種情況占比分別為8.37%(17/203)和1.97%(4/203)。與初產(chǎn)婦組相比，經(jīng)產(chǎn)婦組因?qū)m頸條件改善取藥的占比更大，因胎心監(jiān)護(hù)異常和置藥滿24 h取藥的占比更小，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)產(chǎn)婦組因?qū)m縮過(guò)頻取藥者占比高于初產(chǎn)婦組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表2。

2.2 兩組產(chǎn)婦引產(chǎn)情況比較

放置地諾前列酮栓后，兩組產(chǎn)婦從給藥到臨產(chǎn)的時(shí)長(zhǎng)平均為(10.33±13.28) h，產(chǎn)程時(shí)間平均為(7.57±5.19) h，經(jīng)產(chǎn)婦組用藥至臨產(chǎn)時(shí)長(zhǎng)及產(chǎn)程時(shí)間均短于初產(chǎn)婦組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組在24 h內(nèi)臨產(chǎn)共189例，24 h臨產(chǎn)率為79.75%(189/237)。12 h內(nèi)臨產(chǎn)共158例，12 h臨產(chǎn)率為66.67%(158/237)。兩組24 h和12 h內(nèi)臨產(chǎn)率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表3。

2.3 兩組產(chǎn)婦用藥安全性比較

兩組共有25例產(chǎn)后出血病例，發(fā)生率為10.55%(25/237)，產(chǎn)后出血量平均為(334.84±134.24) mL。兩組間產(chǎn)后出血發(fā)生率和產(chǎn)后出血量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組新生兒出生1 min Apgar 評(píng)分平均為(9.89±0.46)，胎兒窘迫和新生兒窒息發(fā)生率分別為7.59%(18/237)和0.84%(2/237)。兩組間1 min Apgar評(píng)分、胎兒窘迫和新生兒窒息發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。置藥期間，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.13%(24/237)。經(jīng)產(chǎn)婦組惡心、發(fā)熱各1例。初產(chǎn)婦組不良反應(yīng)類型包括惡心、嘔吐、發(fā)熱、頭暈、發(fā)抖、畏寒，其中發(fā)生率最高的為發(fā)熱(72.73%，16/22)，其次為消化道癥狀惡心或嘔吐(18.18%，4/22)。個(gè)別患者同時(shí)出現(xiàn)兩種或以上上述反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表4。

表2 兩組產(chǎn)婦置藥情況比較[例(%)]

表3 兩組產(chǎn)婦引產(chǎn)情況比較

表4 兩組產(chǎn)婦用藥安全性比較

3 討論

地諾前列酮栓是臨床應(yīng)用多年的前列腺素類促宮頸成熟藥物，用于晚孕期Bishop≤6分孕婦促宮頸成熟。它是一種可控制釋放的前列腺素E2(PGE2)陰道栓劑，每枚栓劑含有10 mg地諾前列酮，可以0.3 mg/h的速度緩慢持續(xù)釋放[4]，在發(fā)生宮縮過(guò)頻或胎心率監(jiān)護(hù)異常時(shí)可隨時(shí)取出，極大地提高了用藥的安全性和便利性。其主要作用機(jī)制是通過(guò)激活膠原酶使宮頸膠原破裂，宮頸肌肉纖維松弛，順應(yīng)性增加，從而促進(jìn)宮頸軟化、成熟；促進(jìn)子宮肌細(xì)胞間的縫隙連接形成，提高子宮對(duì)縮宮素的敏感性，誘發(fā)子宮平滑肌收縮，具有促宮頸成熟和引產(chǎn)的雙重作用[5]。

3.1 放置地諾前列酮栓的藥物敏感性

一直以來(lái)，地諾前列酮栓已在足月初產(chǎn)婦促宮頸成熟與引產(chǎn)中得到有效、安全應(yīng)用[6]。與初產(chǎn)婦相比，經(jīng)產(chǎn)婦在宮頸狀態(tài)等生殖系統(tǒng)特征上存在差別，其宮頸順應(yīng)性更強(qiáng)[7]，理論上對(duì)藥物誘導(dǎo)刺激的反應(yīng)性也更強(qiáng)。本研究中經(jīng)產(chǎn)婦平均置藥時(shí)長(zhǎng)顯著短于初產(chǎn)婦。置藥后宮頸改善時(shí)間經(jīng)產(chǎn)婦平均(5.23±2.23) h，最短2.17 h，最長(zhǎng)9.58 h，而初產(chǎn)婦平均(8.19±4.91) h，最短2.58 h，最長(zhǎng)可達(dá)24 h。經(jīng)產(chǎn)婦取藥原因以宮頸改善最常見(jiàn)(76.47%)，未出現(xiàn)胎心監(jiān)護(hù)異常，而初產(chǎn)婦因胎心異常取藥者占比8.37%，放藥時(shí)長(zhǎng)平均(4.45±2.61) h，最短1.05 h，提示與經(jīng)產(chǎn)婦比較，初產(chǎn)婦更易出現(xiàn)胎心異常，可發(fā)生在置藥早期。李雪媛等[8]對(duì)廣東省10家醫(yī)院不同宮頸條件孕產(chǎn)婦應(yīng)用地諾前列酮栓引產(chǎn)的病例進(jìn)行分層研究，其中對(duì)地諾前列酮栓引產(chǎn)所致胎心異常的分析中表明，初產(chǎn)婦中胎心異常的發(fā)生率高于經(jīng)產(chǎn)婦，與本研究結(jié)果一致。另有文獻(xiàn)顯示地諾前列酮栓引產(chǎn)發(fā)生子宮過(guò)度刺激的風(fēng)險(xiǎn)較高[9]，嚴(yán)重危害母兒結(jié)局。國(guó)外研究報(bào)道相比安慰劑組，陰道PGE2引產(chǎn)增加了子宮過(guò)度刺激的發(fā)生率(4.36% vs 0.49%)[10]。本研究宮縮過(guò)頻的發(fā)生率為3.38%，低于國(guó)外報(bào)道，其中有2例經(jīng)產(chǎn)婦置藥期間出現(xiàn)宮縮過(guò)頻，給予立即取出后緩解，未引起胎心異常及母兒并發(fā)癥，發(fā)生率高于初產(chǎn)婦(5.88% vs 2.96%)，但沒(méi)有顯著性差異，考慮與樣本量少有關(guān)。由以上可見(jiàn)，足月經(jīng)產(chǎn)婦可能對(duì)地諾前列酮栓更加敏感，應(yīng)注意更加嚴(yán)密監(jiān)測(cè)宮縮情況及宮頸變化，必要時(shí)及時(shí)取出藥物，避免置藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)導(dǎo)致不良事件。

3.2 地諾前列酮栓引產(chǎn)的有效性

國(guó)內(nèi)一項(xiàng)納入1 262 例足月妊娠孕產(chǎn)婦臨床資料的回顧性研究顯示[11]，放置地諾前列酮栓至臨產(chǎn)時(shí)長(zhǎng)經(jīng)產(chǎn)婦相比初產(chǎn)婦顯著縮短，經(jīng)產(chǎn)婦的中位數(shù)為6.92 h，初產(chǎn)婦為8.33 h；產(chǎn)程時(shí)間經(jīng)產(chǎn)婦4.84 h，初產(chǎn)婦7.72 h。本研究經(jīng)產(chǎn)婦用藥至臨產(chǎn)時(shí)長(zhǎng)為(4.75±7.78) h，最短可達(dá)1 h，產(chǎn)程時(shí)間為(4.24±1.06) h，最短者3.17 h，用藥至臨產(chǎn)時(shí)長(zhǎng)短于報(bào)道，可能與采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)方法不同有關(guān)，但均顯示經(jīng)產(chǎn)婦用藥至臨產(chǎn)時(shí)及產(chǎn)程時(shí)間較初產(chǎn)婦明顯縮短。本研究只有2例經(jīng)產(chǎn)婦未在12 h內(nèi)臨產(chǎn)。其中1例經(jīng)產(chǎn)婦放藥8.67 h后宮頸得到改善，取出藥物，此時(shí)宮縮頻度適中，產(chǎn)程自然進(jìn)展，取藥后2 h胎心監(jiān)護(hù)出現(xiàn)頻繁變異減速，探查羊水Ⅲ度污染，存在急性胎兒宮內(nèi)窘迫，短期內(nèi)無(wú)法經(jīng)陰道分娩遂行剖宮產(chǎn)終止妊娠，因胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生時(shí)間在取藥2 h后，因此考慮與地諾前列酮栓無(wú)關(guān)。其他經(jīng)產(chǎn)婦并未發(fā)生胎心異常情況。另有1例經(jīng)產(chǎn)婦因放藥24 h宮頸仍未成熟而取出藥物，繼續(xù)行人工破膜和縮宮素靜脈滴注，最終成功經(jīng)陰道分娩。經(jīng)產(chǎn)婦24 h內(nèi)臨產(chǎn)率高達(dá)94.12%。以上提示，在臨床操作中，應(yīng)密切關(guān)注經(jīng)產(chǎn)婦用藥后啟動(dòng)臨產(chǎn)時(shí)間及產(chǎn)程進(jìn)展。宮頸條件改善后可以及時(shí)取出藥物，必要時(shí)聯(lián)合其他引產(chǎn)方式，使引產(chǎn)更加安全、有效。本研究共有97.06%的經(jīng)產(chǎn)婦經(jīng)陰道分娩成功。其中單獨(dú)使用地諾前列酮栓最終經(jīng)陰道分娩的占比51.52%，聯(lián)合人工破膜占比39.39%，聯(lián)合縮宮素靜脈滴注占比3.03%，同時(shí)聯(lián)用人工破膜+縮宮素兩種方法的占比6.06%。

3.3 地諾前列酮栓引產(chǎn)的安全性

國(guó)外有研究報(bào)道，經(jīng)陰道分娩產(chǎn)后出血的發(fā)生率為8.7%，平均失血量為(505±356)mL，但其納入產(chǎn)后出血的起始值較高(>1 000 mL)[12]。Fyfe等[13]報(bào)道單胎初產(chǎn)婦陰道分娩產(chǎn)后出血(>1 000 mL)發(fā)生率約為5.4%。本研究產(chǎn)后出血發(fā)生率為10.55%，低于王小新等[14]報(bào)道的12.38%。其中經(jīng)產(chǎn)婦產(chǎn)后出血的發(fā)生率和出血量均低于初產(chǎn)婦，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與樣本量少有關(guān)。出血原因多為子宮收縮乏力，使用各類宮縮劑及止血操作后均成功控制。國(guó)外前瞻性隊(duì)列研究顯示，足月妊娠分娩中胎兒窘迫的發(fā)生率為7.1%[15]，本研究結(jié)果為7.59%，且發(fā)生率低于唐俐[16]報(bào)道的9.52%，表明地諾前列酮栓引產(chǎn)并沒(méi)有增加胎兒窘迫的發(fā)生率。經(jīng)產(chǎn)婦在胎兒窘迫率、新生兒窒息率及Apgar評(píng)分上與初產(chǎn)婦比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

綜上所述，足月經(jīng)產(chǎn)婦放置地諾前列酮栓宮頸改善效果好，促宮頸成熟率高，誘發(fā)臨產(chǎn)和產(chǎn)程進(jìn)展快，但同時(shí)易發(fā)生宮縮過(guò)頻。因此，對(duì)于經(jīng)產(chǎn)婦用藥更應(yīng)嚴(yán)格掌握用藥指征，同時(shí)應(yīng)更加嚴(yán)密監(jiān)測(cè)宮頸變化及宮縮情況，出現(xiàn)宮頸改善或?qū)m縮過(guò)強(qiáng)時(shí)及時(shí)取出藥物。地諾前列酮栓用于足月經(jīng)產(chǎn)婦需要規(guī)范，嚴(yán)謹(jǐn)，認(rèn)真，并遵循個(gè)體化用藥，只有這樣才會(huì)安全、有效。本研究的不足之處在于，屬于回顧性分析，納入病例的時(shí)間范圍較短，樣本量相對(duì)較小。在此基礎(chǔ)上如果進(jìn)行更大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)完善經(jīng)產(chǎn)婦使用地諾前列酮栓促宮頸成熟的有效性和安全性評(píng)價(jià)將更具有重要價(jià)值。