王麗之 胡靈芝 呂美艷 方杭 徐國(guó)強(qiáng)

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者中，青年患者占10%～14%，而青年AIS 患者的預(yù)后并非均優(yōu)于老年人，對(duì)可能出現(xiàn)不良預(yù)后的AIS 青年患者盡早進(jìn)行預(yù)測(cè)和干預(yù)，對(duì)改善預(yù)后具有重要意義[1]。臨床研究表明，D-二聚體（D-dimer，D-D）水平與腦卒中后預(yù)后之間存在相關(guān)性[2]。血小板/淋巴細(xì)胞比值（platelet/lymphocyte ratio，PLR）被認(rèn)為是一種AIS 預(yù)后預(yù)測(cè)的潛在標(biāo)志物[3]。但目前關(guān)于D-D和PLR在AIS預(yù)后中的意義尚不明確。因此，本次研究通過(guò)檢測(cè)D-D 和PLR 在青年AIS 患者中的水平，探討其是否可以作為評(píng)價(jià)青年AIS 患者預(yù)后的指標(biāo)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年5月至2019 年12月在永康市第一人民醫(yī)院接受靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rtPA）的動(dòng)脈硬化性AIS 患者90例，其中男性72例、女性18例；年齡18～45歲，平均年齡（38.15±6.73）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)為：①所有患者均符合AIS診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②首次發(fā)病，在發(fā)病24 h 內(nèi)到院就診；③臨床資料及血常規(guī)檢查結(jié)果完整。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①入院前2周內(nèi)有感染史及入院期間感染的患者；②排除腦出血、血液病或腫瘤引起的出血患者；③溶栓后接受血管內(nèi)血栓切除術(shù)的患者；④患有嚴(yán)重肝、腎、心疾病及近期做過(guò)大手術(shù)患者。本次研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 神經(jīng)功能缺損程度及預(yù)后評(píng)價(jià) 由2 名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師（在神經(jīng)內(nèi)科工作時(shí)間大于5 年）在入院24 h 內(nèi)采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institute of heath stroke scale，NIHSS）對(duì)所有患者神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行評(píng)分。在發(fā)病3個(gè)月后采用改良 Rankin 量表（modified Rankin scale，MRS）對(duì)所有患者進(jìn)行生活依賴評(píng)分，并進(jìn)行死亡登記，已出院患者進(jìn)行電話隨訪。預(yù)后良好定義為MRS 評(píng)分＜3 分；預(yù)后不良定義為死亡（由腦梗死疾病本身或其并發(fā)癥引起）或MRS 評(píng)分≥3分。根據(jù)MRS 評(píng)分將患者分為預(yù)后良好組和預(yù)后不良組。比較兩組患者基線人口學(xué)資料、血管危險(xiǎn)因素（包括高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)、冠狀動(dòng)脈疾病史、吸煙習(xí)慣、是否血脂異常）及實(shí)驗(yàn)室資料。計(jì)算兩組PLR 和測(cè)定D-D 的水平，分析二者與AIS 青年患者臨床病理參數(shù)間的關(guān)系，進(jìn)行多因素logistic回歸分析探討AIS 患者預(yù)后影響。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素logistic回歸分析AIS青年患者預(yù)后影響因素。繪制出研究對(duì)象受試者工作特征（ROC曲線），確定PLR 和D-D 對(duì)診斷AIS 預(yù)后的最佳截點(diǎn)，計(jì)算靈敏度和特異度。設(shè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后隨訪3個(gè)月后，90例動(dòng)脈硬化性AIS 患者中預(yù)后良好73例，列為預(yù)后良好組；預(yù)后不良17例列為預(yù)后不良組。兩組患者的基本資料及PLR 和D-D的比較見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的一般資料及PLR和D-D的比較

由表1可見(jiàn)，預(yù)后不良組患者心房顫動(dòng)患病率、NIHSS評(píng)分、PLR和D-D水平高于預(yù)后良好組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.20，t分別=5.18、9.48、3.53，P均＜0.05）。預(yù)后良好組患者的年齡、體重指數(shù)、發(fā)生腦卒中至抽血時(shí)間、性別、高血壓比例、吸煙比例、糖尿病比例、血脂異常比例、冠心病發(fā)生率與預(yù)后不良組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別=1.08、1.53、0.87，χ2分別=0.43、1.91、1.48、1.04、0.67、0.38，P均＞0.05）。

2.2 AIS青年患者預(yù)后的多因素logistic回歸分析見(jiàn)表2

由表2 可見(jiàn)，logistic回歸分析結(jié)果顯示，PLR 和D-D是AIS青年患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素（OR分別=1.23、1.71，P均＜0.05）。

2.3 PLR 和D-D 診斷AIS 青年患者預(yù)后 的ROC 曲線見(jiàn)圖1

圖1 PLR和D-D診斷AIS青年患者預(yù)后的ROC曲線

由圖1 可見(jiàn)，PLR 和D-D 診斷AIS 青年患者預(yù)后的ROC 曲線下面積分別為0.81和0.84，最佳臨界值分別為144.52和1.33 μg/ml，對(duì)AIS青年患者預(yù)后有一定的診斷價(jià)值。D-D單獨(dú)診斷AIS青年患者預(yù)后的靈敏度和特異度分別為76.50%和73.28%，均高于PLR 的72.54%和66.57%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2分別=3.96、4.85，P均＜0.05）；采用聯(lián)合診斷后靈敏度和特異度分別為89.21%、80.49%，與單獨(dú)檢測(cè)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2分別=7.23、5.12、6.85、4.79，P均＜0.05）。

3 討論

靜脈注射rt-PA 已成為AIS 患者公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，rt-PA 雖然改善了AIS 患者的預(yù)后，但也有溶栓后出血的危險(xiǎn)。AIS 后預(yù)后不良可能與rt-PA使用后出血和炎癥反應(yīng)相關(guān)。D-D 是一種纖維蛋白降解產(chǎn)物，它存在于血凝塊被纖維蛋白溶解降解后的血液中。體內(nèi)研究表明，D-D的存在反映了血栓栓塞活性[5]。然而，關(guān)于D-D 與接受溶栓治療的AIS患者預(yù)后之間的關(guān)系的數(shù)據(jù)有限。炎癥是由血小板釋放許多介質(zhì)引起，PLR 作為一種潛在的標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)炎癥的增加。本次研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)的高PLR 和D-D 與3個(gè)月時(shí)的不良結(jié)果高度相關(guān)，高PLR（＞144.52）和高D-D（＞1.33 μg/ml）水平患者在AIS術(shù)后3個(gè)月出現(xiàn)不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)較高。

炎癥和血凝是缺血性腦卒中病理生理的主要因素。最近的臨床試驗(yàn)表明，較高的PLR 值對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的預(yù)后、嚴(yán)重程度和死亡率具有預(yù)測(cè)能力[6]。淋巴細(xì)胞和血小板作為炎細(xì)胞的重要組成部分，AIS 發(fā)病后，迅速進(jìn)入缺血腦組織，同時(shí)可以通過(guò)產(chǎn)生炎癥介質(zhì)來(lái)加重腦損傷，當(dāng)炎癥介質(zhì)耗損或被阻止時(shí)，缺血性腦損傷后梗死面積減小[7]。目前，PLR 被認(rèn)為是一種很好的標(biāo)志物，高PLR值代表AIS后血小板計(jì)數(shù)高，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低。既往研究表明，血小板的增多會(huì)釋放高水平的基質(zhì)金屬蛋白9、自由基、細(xì)胞因子、趨化因子等炎癥反應(yīng)介質(zhì)，導(dǎo)致AIS 后神經(jīng)元細(xì)胞死亡，血腦屏障破壞[8]。腦損傷、腦水腫和AIS后出血轉(zhuǎn)化與不良預(yù)后密切相關(guān)，并與缺血性腦卒中的發(fā)病率和死亡率增加有關(guān)。這是PLR值高的患者3個(gè)月預(yù)后差的原因之一。此外，低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)表明保護(hù)性淋巴細(xì)胞如調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞和調(diào)節(jié)性B 細(xì)胞的減少，這是梗死體積減少和神經(jīng)功能缺損改善的原因[9]。近期研究顯示，低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與急性腦出血患者3個(gè)月的預(yù)后也有相關(guān)性，與本次研究結(jié)果一致[10]。

雖然在AIS患者D-D水平升高與不良預(yù)后的關(guān)系機(jī)制尚不明確，但D-D水平升高可能與多種因素有關(guān)[11]。首先，AIS 患者D-D 水平與梗死體積呈正相關(guān)關(guān)系；其次，D-D 的增加是全身高凝性的一個(gè)指標(biāo)，因此可以在系統(tǒng)或腦血管中重新反映是否存在凝血病或正在形成血栓；第三，D-D可激活炎癥，D-D 的存在可以刺激單核細(xì)胞合成和釋放促炎細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-6和白細(xì)胞介素-1；第四，高D-D 水平可能表明血栓對(duì)內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)溶栓的耐受性較高。因此，D-D與PLR水平的變化存在一定的關(guān)聯(lián)性。研究顯示，D-D水平較高可以預(yù)測(cè)急性心肌梗死的預(yù)后[12]。D-D 具有體外激活耐受性高、半衰期較長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)，很少在健康人的血腦屏障中升高[13]。同時(shí)，D-D與PLR檢測(cè)簡(jiǎn)單，在普通實(shí)驗(yàn)室中很容易進(jìn)行。

本次研究也存在一定的局限性，本次研究樣本量較少，且為單一醫(yī)療機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)，同時(shí)，本次研究未考慮環(huán)境因素等的影響，這些均可能會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚。因此，本次研究將在后續(xù)研究中采用多中心，大樣本，多因素研究來(lái)驗(yàn)證此結(jié)論。

綜上所述，PLR 和D-D 在AIS 青年預(yù)后不良患者呈高表達(dá)，可以作為AIS預(yù)后判斷的指標(biāo)，二者聯(lián)合使用可以提高AIS 預(yù)后判斷價(jià)值，可能作為AIS發(fā)生發(fā)展相關(guān)的生物標(biāo)志物。但為了驗(yàn)證本次研究的發(fā)現(xiàn)，還需要進(jìn)行更大范圍的研究，將在后續(xù)研究中進(jìn)行完善。