傅俊凱 何小花 朱慶華

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸科的常見疾病，患者主訴呼吸困難、循環(huán)系統(tǒng)障礙等，一般認(rèn)為與吸煙、呼吸道感染等因素相關(guān)[1,2]，早期以氣道慢性炎癥為主，隨著病情加重，急性加重期慢性阻塞性肺疾?。╝cute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）患者會(huì)出現(xiàn)氣短、咳痰、痰量增多、喘息加重、發(fā)熱等癥狀，嚴(yán)重者還能進(jìn)展為心力衰竭，嚴(yán)重威脅患者生命[3,4]。AECOPD 患者常用霧化吸入治療，使藥物與氣道上皮細(xì)胞充分接觸提高藥物治療效果；布地奈德是一種糖皮質(zhì)激素，主要作用是減輕炎癥反應(yīng)；特布他林為β2受體激動(dòng)劑，可以減輕患者憋喘癥狀[5～7]。本次研究利用特布他林聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療AECOPD 患者，取得了一定成效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年5 月至2019年5 月在義烏市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科就診的80 例AECOPD患者，其中男性51 例、女性29 例；年齡（57.64±7.01）歲；體重指數(shù)（22.08±1.66）kg/m2，COPD 病程（5.00±2.13）年。納入標(biāo)準(zhǔn)為：①均符合《COPD 診治指南》[8]中診斷標(biāo)準(zhǔn)；②處于急性加重期；③無聽力障礙、交流障礙。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過，患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①急性心肌梗死、嚴(yán)重心力衰竭；②合并嚴(yán)重肝腎等主要臟器功能障礙；③對(duì)本次研究用藥過敏；④合并癲癇、腦出血等腦血管疾病；⑤合并嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各40 例。兩組患者性別、年齡、體重指數(shù)、COPD 病程見表1。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表1 兩組AECOPD患者一般資料比較

1.2 方法 對(duì)照組患者臥床休養(yǎng)，給予吸氧，抗感染、解痙、祛痰平喘、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持并維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡等常規(guī)治療。試驗(yàn)組在對(duì)照組治療措施基礎(chǔ)上予以布地奈德（由Astia Zeneca Pty Ltd生產(chǎn)）2 mg，特布他林（由Astra Zeneca AB 生產(chǎn)）10 mg，將兩種藥物與2 ml 0.9%氯化鈉注射液混勻后加入霧化器，給予霧化吸入治療，每天2 次。兩組患者均連續(xù)治療7 d。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 治愈：治療后患者的臨床癥狀基本消失，例如憋喘、氣促、發(fā)熱等，肺功能指標(biāo)顯著改善；有效：治療后患者臨床癥狀減輕，但仍需維持治療；無效：治療后患者的臨床表現(xiàn)無改善甚至加重[9]。

總有效率=（治愈例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo) ①兩組治療有效率；②兩組治療前、治療7 d 后動(dòng)脈血?dú)夤δ苤笜?biāo)變化，包括pH 值、血氧分壓（partial pressure of blood oxygen，PaO2）、二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）；③兩組治療前、治療7 d 后肺能指標(biāo)變化，包括用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、第一秒用力呼氣量（forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1）、FEV1/FVC三項(xiàng)指標(biāo)；④兩組治療前、治療7 d后外周血單核細(xì)胞程序性死亡受體-1（programmed death-，PD-1）、程序性死亡受體-配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）、白細(xì)胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）和C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平；⑤兩組不良反應(yīng)：觀察患者治療7 d 內(nèi)發(fā)生皮疹、發(fā)熱、胃腸脹氣、口腔不適等不良反應(yīng)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。設(shè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療有效率比較見表2

表2 兩組治療有效率比較

由表2 可見，試驗(yàn)組的治療有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.00，P＜0.05）。

2.2 兩組治療前后動(dòng)脈血?dú)夤δ苤笜?biāo)變化見表3

表3 兩組治療前后動(dòng)脈血?dú)夤δ苤笜?biāo)變化

由表3 可見，治療前，兩組患者的pH 值、PaO2、PaCO2水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別=0.19、0.39、0.06，P均＞0.05）；治療7 d 后，試驗(yàn)組pH 值、PaO2水平明顯高于對(duì)照組，PaCO2水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別=2.73、2.65、-2.80，P均＜0.05）。

2.3 兩組治療前后肺功能指標(biāo)變化見表4

表4 兩組治療前后肺功能指標(biāo)變化

由表4 可見，治療前，兩組患者FVC、FEV1、FEV1/FVC 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別=0.20、0.63、1.04，P均＞0.05）；治療7 d 后，試驗(yàn)組FVC、FEV1、FEV1/FVC 水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別=5.20、6.82、5.97，P均＜0.05）。

2.4 兩組治療前后外周血PD-1、PD-L1、炎癥因子水平比較見表5

表5 兩組治療前后外周血PD-1、PD-L1、炎癥因子水平比較

由表5 可見，治療前，兩組患者血清IL-6、CRP、TNF-α 以及外周血PD-1、PD-L1 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別=0.25、0.64、0.41、0.52、0.37，P均＞0.05）；治療7 d 后，試驗(yàn)組血清IL-6、CRP、TNF-α以及外周血PD-1、PD-L1水平明顯低于對(duì)照組（t分別=7.63、13.74、7.94、11.13、6.20，P均＜0.05）。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 治療后，試驗(yàn)組出現(xiàn)1 例皮疹、1 例發(fā)熱、2 例腸胃脹氣、1 例口腔不適；對(duì)照組出現(xiàn)2 例發(fā)熱和1 例口腔不適。試驗(yàn)組不良反應(yīng)率為12.50%（4/40），對(duì)照組為7.50%（3/40），兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.56，P＞0.05）。

3 討論

COPD 多發(fā)于中老年人，隨著我國(guó)社會(huì)老齡化程度加深，COPD 發(fā)病率逐年上升，當(dāng)該病發(fā)展至急性期時(shí)，會(huì)誘發(fā)呼吸衰竭等嚴(yán)重的并發(fā)癥，威脅患者生命[10]。因此，探討AECOPD 的治療方式對(duì)降低該病的死亡率具有積極意義。

目前，糖皮質(zhì)激素是常用的AECOPD 治療藥物，布地奈德在抑制炎性細(xì)胞增殖、炎癥介質(zhì)釋放方面效果較好，除此之外，還能通過降低毛細(xì)血管的通透性，消除水腫，達(dá)到氣管解痙的作用[11]。布地奈德霧化治療在AECOPD 患者中的應(yīng)用較為廣泛，如蔡昕姝等[12]研究指出布地奈德聯(lián)合支氣管舒張劑可以顯著改善AECOPD 患者的肺功能。特布他林作為β2受體激動(dòng)劑，可以激活呼吸道平滑肌表面的β2受體，促進(jìn)平滑肌舒張，可以緩解患者咳喘、氣促等臨床癥狀；另外，特布他林可以快速清理氣道內(nèi)黏液及分泌物，干擾炎性介質(zhì)的釋放[13]。卞慶平等[14]的研究顯示將布地奈德、特布他林聯(lián)合應(yīng)用在AECOPD 患者的治療中，發(fā)現(xiàn)可以提高治療有效率，降低降鈣素原、IL-6、干擾素-γ的表達(dá)。

本次研究結(jié)果顯示，特布他林聯(lián)合布地奈德霧化吸入對(duì)AECOPD 的治療有效率高于常規(guī)內(nèi)科治療，PaO2、FVC、FEV1、FEV1/FVC 明顯高于常規(guī)內(nèi)科治療的患者，PaCO2水平低于常規(guī)內(nèi)科治療的患者（P均＜0.05），說明特布他林聯(lián)合布地奈德霧化吸入可以改善AECOPD 患者血?dú)夤δ苤笜?biāo)、肺功能指標(biāo)，同時(shí)提高臨床療效，推測(cè)原因是特布他林、布地奈德二者經(jīng)霧化吸入后，在患者體內(nèi)發(fā)揮抗炎、解痙、舒張支氣管的協(xié)同作用，改善了患者呼吸氣道受限的情況，治療效果更佳。AECOPD 的發(fā)生與肺部炎性反應(yīng)密不可分，氣道感染會(huì)刺激炎性細(xì)胞分泌IL-6、CRP、TNF-α 等炎癥介質(zhì)，引發(fā)肺間質(zhì)水腫，進(jìn)一步破壞肺部結(jié)構(gòu)[15]。本次研究中經(jīng)特布他林聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療后，AECOPD患者的血清IL-6、CRP、TNF-α 水平低于常規(guī)內(nèi)科治療的患者（P均＜0.05），說明特布他林、布地奈德霧化治療對(duì)AECOPD 體內(nèi)的炎癥反應(yīng)的抑制效果優(yōu)于常規(guī)治療，推測(cè)原因與特布他林對(duì)氣道黏液的清理作用有關(guān)。PD-1、PD-L1 與機(jī)體的免疫狀態(tài)相關(guān)，PD-1 可以刺激效應(yīng)T 細(xì)胞負(fù)向調(diào)控，在持續(xù)免疫應(yīng)答中會(huì)出現(xiàn)高表達(dá)，通過與PD-L1 結(jié)合，抑制外周組織持續(xù)進(jìn)行免疫反應(yīng)，防止自身組織受到進(jìn)攻[16]。代巖等[17]的研究采用特布他林聯(lián)合布地奈德治療AECOPD，發(fā)現(xiàn)患者外周血PD-1、PD-L1出現(xiàn)降低，提示患者體內(nèi)炎癥因子的表達(dá)下調(diào)也會(huì)影響PD-1、PD-L1 的表達(dá)。本次研究結(jié)果顯示，特布他林聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療7 d 后的AECOPD患者外周血PD-1、PD-L1水平低于常規(guī)內(nèi)科治療患者，推測(cè)是因?yàn)槁?lián)合用藥可以改善血清炎癥因子的水平，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)，進(jìn)而阻斷PD-1 和PD-L1之間的相互作用，阻止病情進(jìn)一步進(jìn)展。本次研究結(jié)果還顯示，治療后兩組不良反應(yīng)率無明顯差異（P＞0.05），說明了聯(lián)合用藥對(duì)患者造成的不良反應(yīng)少，是一種較安全的治療手段。

綜上所述，特布他林聯(lián)合布地奈德霧化吸入可以提高AECOPD 患者治療有效率，改善患者血?dú)夤δ苤笜?biāo)和肺功能指標(biāo)，降低體內(nèi)炎癥因子及PD-1、PD-L1水平，是一種安全有效的治療方式。