陳志鳳 黃俐婷 丁月琴

[摘要] 新生兒異戊酸血癥缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，早期診斷困難，如若不及早診治，代謝產物蓄積導致多系統(tǒng)損害，致殘率及致死率極高。本文回顧我院新生兒科2020年2月8日收治的1例異戊酸血癥新生兒的基本情況、發(fā)病經過、治療過程、實驗室檢查結果及串聯(lián)質譜及氣相質譜結果等，分析新生兒異戊酸血癥的臨床特點及注意事項等，旨在提高臨床醫(yī)生對新生兒異戊酸血癥的認識。遇到患兒納差、嘔吐、嗜睡、昏迷、抽搐、代謝性酸中毒、酮癥、高血氨、低鈣、高血糖、白細胞降低、血小板減少等多種表現(xiàn)，或用其他疾病無法解釋時，應考慮到異戊酸血癥的可能，盡早作串聯(lián)質譜及氣相質譜技術檢查，以早期診斷、早期治療，減少病死率及傷殘率。

[關鍵詞] 異戊酸血癥;串聯(lián)質譜法;新生兒篩查;遺傳性疾病

[中圖分類號] R722.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] C? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）33-0162-03

[Abstract] Neonatal isovaleric acidemia（IVA） lacks specific clinical manifestations and early diagnosis is difficult. If IVA is not diagnosed and treated as early as possible，the accumulation of metabolites will lead to multi-system damage，with extremely high disability rate and mortality rate. In this paper，the basic condition，onset course，treatment process，laboratory examination results，tandem mass spectrometry and gas phase mass spectrometry results were reviewed in a newborn with IVA admitted to our hospital′s neonatal department on February 8，2020. The clinical characteristics and precautions of neonatal IVA were analyzed in order to improve clinicians′ understanding of neonatal IVA. If the child develops anorexia，vomiting，lethargy，coma，convulsion，metabolic acidosis，ketosis，hyperammonia，low calcium，hyperglycemia，leukopenia，thrombocytopenia and other manifestations，or when other diseases cannot be explained，the IVA should be considered，and tandem mass spectrometry and gas phase mass spectrometry should be carried out as soon as possible to make early diagnosis and treatment to reduce mortality and disability rate.

[Key words] Isovaleric acid; Tandem mass spectrometry; Neonatal screening; Hereditary disease

異戊酸血癥（Isovaleric acidemia，IVA）又稱為戊酰輔酶A脫氫酶缺乏癥，屬于有機酸代謝病，是一種罕見的遺傳代謝性疾病。該病起病隱匿，缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，常以喂養(yǎng)困難、嘔吐等消化道癥狀為首發(fā)癥狀，加上易合并中性粒細胞和血小板降低，極易被誤診為急性消化道疾病及感染性疾病，對早期診斷治療造成困難。而且新生兒期發(fā)病的急性型，往往病情進展迅猛，若不及時診治，代謝產物蓄積，往往導致多系統(tǒng)損害，致殘率及致死率極高。近年來，串聯(lián)質譜技術（MS-MS）及氣相色譜-質譜聯(lián)用分析技術（GC-MS）已廣泛應用于新生兒遺傳代謝性疾病篩查。本文回顧我院新生兒科2020年2月8日收治的1例異戊酸血癥新生兒的基本情況、發(fā)病經過、治療過程及輔助檢查結果，分析新生兒異戊酸血癥的臨床特點及注意事項等，以提高臨床醫(yī)生對新生兒異戊酸血癥的認識。

1 病例資料

患兒，男，16 d，因“納差5 d”于2020年2月8日入院。患兒為G2P2，胎齡37周，因其母“瘢痕子宮”剖宮產出生，出生體重1.93 kg，出生無窒息史，阿氏評分1 min和5 min均為9分。其母40歲，與前夫育有一子，現(xiàn)13歲，體健;2019年初孕7+周“稽留流產”1次（現(xiàn)任丈夫）;本孕合并妊娠期糖尿病。父母非近親結婚，否認家族遺傳代謝病史。患兒生后因“足月小樣兒、高膽紅素血癥”于我院新生兒科住院7 d，出院時反應呼吸消化正常，吮奶40 mL/次，吸吮有力，出院體重2.01 kg。出院后純母乳喂養(yǎng)，生后第10天出現(xiàn)納差、反應差，漸加重，間有尖叫，無發(fā)熱，無嘔吐、腹脹。入院查體：體重1.85 kg，神清，反應低下，散發(fā)異常體味，皮膚輕度黃染，皮下脂肪菲薄，前囟平軟，唇紅，頸軟。呼吸不促，雙肺未聞及啰音。心率120次/min，心音正常，心律整齊。腹平軟，肝右肋下1 cm可觸及，質軟，腸鳴音正常，四肢肌張力減低。吸吮、覓食反射減弱。入院查血常規(guī)：白細胞 1.80×109/L，中性粒細胞0.21×109/L，血紅蛋白108 g/L，血小板4×109/L，CRP<5 mg/L;血氣示BE-8.5 mmol/L，余正常;血氨52.6 μmol/L，血乳酸0.7 mmol/L，血糖4.1 mmol/L;生化示CO2 17.2 mmol/L，余肝功、腎功、電解質大致正常;心功酶CK 205.6 U/L，CKMB 85.4 U/L。床邊顱腦B超檢查未見異常。入院診斷：1.新生兒納差查因：敗血癥？遺傳代謝性疾??？2.足月小樣兒。

入院后予禁食、抗感染、輸血小板、免疫球蛋白等治療，第2天患兒反應好轉，復查白細胞2.11×109/L，中性粒細胞0.39×109/L，血紅蛋白77 g/L，血小板71×109/L，予輸注濃縮紅細胞治療。入院第3天注食水解奶，12 h后出現(xiàn)反應差、腹脹、尖叫、肢體抖動、呼吸不規(guī)則、皮膚花斑紋，予禁食、吸氧、肌注苯巴比妥、美羅培南加強抗感染，查尿酮體1.5 mmol/L（+），床邊振幅整合腦電圖提示中度異常腦電圖。患兒有異常體味，注食水解奶后病情急速惡化，高度考慮存在遺傳代謝性疾病，故留取干血濾紙片、尿滲透濾紙片，送廣州金域醫(yī)學檢驗中心行串聯(lián)質譜及氣相質譜檢測。第4天家屬要求轉廣州上級醫(yī)院診治，考慮患兒呼吸不規(guī)則，路途風險大，予氣管插管轉運呼吸機輔助通氣下轉院?；純恨D院后予呼吸機輔助通氣、輸血漿、禁食、能量支持治療。外院復查血常規(guī)：白細胞 1.75×109/L，血紅蛋白 98 g/L，血小板50×109/L;復查血氨326 μmol/L;次日再次復查血氨為707 μmol/L。轉院次日串聯(lián)質譜及氣相質譜結果：（血）異戊酰肉堿顯著增高，伴游離肉堿降低，提示異戊酸血癥;（尿）異戊酰甘氨酸顯著增高，提示異戊酸血癥;乳酸、2-羥基丁酸、丙酮酸、3-羥基丁酸及3-羥基異丁酸增高，提示酮尿。外院送中山大學附屬第六醫(yī)院串聯(lián)質譜分析結果提示異戊酸血癥、2-甲基丁酰輔酶A脫氫酶缺乏癥，并伴嚴重肉堿缺乏。轉院第3天家屬因患兒神經系統(tǒng)損傷嚴重，預后差，放棄治療，2 d后死亡。

2 討論

異戊酸血癥（IVA）的發(fā)病率因地區(qū)而異，德國為1/67 000，美國為1/250 000，我國約為1/90 000[1-3]。IVA的發(fā)病機制為亮氨酸代謝過程中由于異戊酰輔酶A脫氫酶（Isovaleryl-CoA dehydrogenase，IVD）缺乏，導致異戊酸及其代謝產物在腦、肝、腎、心臟、骨髓等重要臟器內堆積，造成嚴重功能損害。本病分為急性、慢性間歇性兩種類型。急性型常于新生兒期發(fā)病，出生時往往正常，生后1～14 d出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、嘔吐、嗜睡、抽搐等，因異戊酸增高而出現(xiàn)特征性的“汗腳味”[4]。需要注意的是，戊二酸尿癥Ⅱ型亦有類似汗腳異味。實驗室檢查方面，除了遺傳代謝性疾病常有的代謝性酸中毒、低血糖、高血氨、高乳酸外，還易伴有全血細胞減少。血串聯(lián)質譜和尿氣相質譜發(fā)現(xiàn)，異戊酰肉堿和異戊酰甘氨酸顯著增高，可臨床診斷本病;進一步基因檢測到IVD基因突變可明確診斷。而慢性間歇型首次發(fā)作多在1歲以內，常因感染或攝入高蛋白誘發(fā)。本病預后不良，新生兒期急性型病例半數(shù)以上死亡[5]。

本病例患兒出生時正常，生后第10天發(fā)病，主要表現(xiàn)為納差、反應差，注食水解奶后病情急速惡化，伴有異常體味，結合串聯(lián)質譜及氣相質譜檢測結果，臨床診斷急性型異戊酸血癥明確。本病例患兒入院時白細胞、中性粒細胞及血小板計數(shù)顯著降低，而且當時并無代謝性酸中毒、高血氨、高乳酸、低血糖等提示代謝性疾病的異常指標，臨床雖有考慮代謝性疾病的可能，但仍傾向于敗血癥等重癥感染，加強抗感染治療。此患兒注食水解奶后病情急速惡化，并且出現(xiàn)神經系統(tǒng)損害的表現(xiàn)，結合異常體味，臨床高度考慮存在遺傳代謝性疾病。轉院后外院兩次復查血氨進行性升高，亦支持診斷遺傳代謝性疾病。后聯(lián)合應用串聯(lián)質譜和氣相質譜技術，確診異戊酸血癥。但因IVD蛋白缺陷時，異戊酰輔酶A 及其毒性代謝產物異戊酰甘氨酸、異戊酰肉堿、3-羥基異戊酸及4-羥基異戊酸等在體內大量積聚，導致體內多臟器功能損傷。異常蓄積的代謝產物對神經系統(tǒng)的毒性作用最為明顯。研究發(fā)現(xiàn)，IVA患兒的顱腦病變以蒼白球和中腦髓質損傷、胼胝體變薄、腦萎縮等表現(xiàn)最為常見。另外，代謝產物誘導的氧化應激反應所導致的腦細胞損傷，以及異戊酸等代謝產物對大腦皮層細胞中Na+-K+-ATP酶通道活性的顯著抑制導致線粒體能量代謝障礙，嚴重損害腦功能[6]。本例患兒就是因神經系統(tǒng)損傷嚴重，家屬最終放棄治療。

該病起病隱匿，缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，常以喂養(yǎng)困難、嘔吐等消化道癥狀為首發(fā)癥狀，加上易合并中性粒細胞和血小板降低，極易被誤診為急性消化道疾病及感染性疾病，對早期診斷治療造成困難。新生兒期發(fā)病的急性型，病情進展迅猛，若不及時診治，代謝產物蓄積，往往導致多系統(tǒng)損害，致殘率及致死率極高[1]。臨床上若能早期診斷IVA患兒，早期限制天然蛋白質攝入，補充去除亮氨酸的特殊配方奶粉，將可有效預防中樞神經系統(tǒng)損害，改善預后。若患兒已進入急性發(fā)作期，即應以生命管理為主，靜脈滴注左卡尼汀，補充甘氨酸及B族維生素，并予糾酸、止驚等對癥治療。同時需補充特殊配方奶粉以保證蛋白能量攝入，并監(jiān)測患兒營養(yǎng)發(fā)育狀況[7]。

近年來，新生兒篩查技術的不斷進步，不僅提高了篩查工作的效率，同時也降低了臨床的漏診率和誤診率。1966 年Tanaka 等[8]采用氣相色譜質譜分析法及尿液有機酸分析技術診斷首例異戊酸血癥。串聯(lián)質譜技術（MS-MS）可同時檢測包括氨基酸、有機酸和脂肪酸代謝異常在內的幾十種遺傳代謝病，目前已廣泛應用于很多國家[9-11]。MS-MS技術已經使得許多患兒受益于早期發(fā)現(xiàn)而得到及時干預治療。我國雖然尚未將MS-MS技術定為國家法定的新生兒疾病篩查技術，但近年來很多經濟較為發(fā)達的地區(qū)已廣泛應用，呈蓬勃發(fā)展之勢[12-13]。需要注意的是，MS-MS雖然敏感性高，但針對部分遺傳代謝病的假陽性率亦較高，需要氣相色譜-質譜聯(lián)用技術（GC-MS）驗證及鑒別。遺傳代謝性疾病多缺乏特異性的臨床癥狀和體征，亦無特異性實驗室指標，發(fā)病急，猝死率高[14-15]。伴隨著我國質譜設備更新?lián)Q代，信息軟件快速發(fā)展，以及醫(yī)療篩查項目的持續(xù)拓展，MS-MS技術在新生兒疾病篩查領域中的普及應用，很多既往被認為是“不治之癥”的疾病終將成為可治之疾。

臨床醫(yī)生應提高對新生兒異戊酸血癥的認識。遇到新生兒或嬰幼兒同時出現(xiàn)納差、嘔吐、嗜睡、昏迷、抽搐、代謝性酸中毒、酮癥、高血氨、低鈣、高血糖、白細胞降低、血小板減少等多種表現(xiàn)時，或用其他疾病無法解釋時，應考慮到異戊酸血癥的可能，盡早作串聯(lián)質譜和氣相色譜-質譜聯(lián)用技術檢查，以早期診斷、早期治療，減少病死率及傷殘率。

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（收稿日期：2020-12-12）