熊曉曉，張強

1 基本概念

血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）是將血液與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nerve system，CNS）分開的屏障，其通透性會隨CNS的生理和病理狀態(tài)發(fā)生改變。BBB 由毛細血管內(nèi)皮細胞及其細胞間的緊密連接、完整的基膜、周細胞以及星形膠質(zhì)細胞血管終足構(gòu)成[1]。BBB阻止有害物質(zhì)由血液進入腦組織，保護腦組織免受神經(jīng)毒性成分和病原體的傷害，維持腦組織內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，對維持CNS 正常生理狀態(tài)和功能具有重要的意義[2]。認知障礙（cognitive impairment）指學習和記憶、語言、執(zhí)行功能、注意力、知覺運動技能和社會認知方面的障礙[3]，按嚴重程度可分為輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）、輕度癡呆、中度癡呆和重度癡呆[4]。最近一些研究表明，BBB的破壞是人類認知功能障礙的早期標志物[5,6]。

2 血腦屏障功能評估影像學技術(shù)

BBB 受損時，顱腦CT 或MRI 影像方法顯示顱內(nèi)病變的同時，造影劑可通過不完整的BBB 進入腦實質(zhì)，結(jié)合合適的藥代動力學模型及相應(yīng)的數(shù)學曲線，可以計算出相關(guān)參數(shù)，用來評價BBB 通透性。

2.1 動態(tài)對比增強磁共振

動態(tài)對比增強磁共振（dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）是通過連續(xù)快速的MRI成像序列，在靜脈注入對比劑的前、中、后階段，獲得反映組織強化的一系列連續(xù)的圖像，并進一步通過數(shù)據(jù)后處理獲得定量分析數(shù)據(jù)。具體的原理是對比劑通過受損的BBB 進入到血管外間隙導致局部影像改變，借助于相應(yīng)的藥代動力學參數(shù)和數(shù)學模型，進一步分析時間-信號強度曲線，從而得到定量評價BBB 通透性的參數(shù)，這些參數(shù)包括容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、速率常數(shù)（Kep）、血管外細胞外間隙容積分數(shù)（Ve）等。DCE-MRI因其良好的靈敏性被廣泛應(yīng)用于血腦屏障破壞的評價，被認為是顱內(nèi)腫瘤、多發(fā)性硬化、慢性缺血性腦血管病和癡呆等疾病中BBB 早期破壞的影像學標志[7,8]。研究顯示，與相同年齡階段的健康對照組的DCE-MRI掃描結(jié)果相比，阿爾茨海默病患者的BBB 滲透率更高[9]。在急性缺血性腦梗死DCE-MRI 定量研究中也顯示梗死側(cè)Ktrans值較梗死對側(cè)明顯增高[10]。

2.2 磁共振灌注成像

磁共振灌注成像（perfusion-weighted imaging，PWI）對腦組織微循環(huán)的灌注十分敏感，可以反映缺血狀態(tài)下微循環(huán)灌注改變。PWI 按對比劑分為兩種：外源性——動態(tài)磁敏感對比增強（dynamic susceptibility weighted contrast enhanced，DSC）灌注成像，是基于團注對比劑追蹤技術(shù)對動脈血內(nèi)自旋質(zhì)子進行標記實現(xiàn)腦血流測定，對比劑首過期間主要存在于血管內(nèi)，血管外極少，血管內(nèi)外濃度梯度最大，信號的變化受彌散因素的影響很小，故能反映組織血液灌注的情況，從而反映組織的微血管分布情況，間接評價BBB 結(jié)構(gòu)和功能；內(nèi)源性——動脈自旋標記（arterial spin labeling，ASL）灌注成像，通過射頻脈沖標記動脈血，不需注射造影劑即可進行腦血流量（cerebral blood flow，CBF）的定量測定，且重復(fù)性較好[11]。

DSC-MRI 以體素方式計算CBF，還可以通過計算皮爾遜相關(guān)系數(shù)R和耦合系數(shù)α來研究BBB滲漏指標與腦血流量的關(guān)系[12]。使用ASL 技術(shù)建模計算得到的參數(shù)水交換率（Kw），根據(jù)毛細血管和腦組織中獨特的擴散系數(shù)來區(qū)分標記水在毛細血管和腦組織中的比例，可敏感地檢測到BBB 通透性的改變。有研究采用擴散法制備的3D Grase pCASL序列，結(jié)合TGV正則化SPA建模，這種新方法可量化血腦屏障的水交換率（Kw），且重復(fù)性好，血腦屏障的Kw可作為腦小血管病及其相關(guān)認知損害的影像標志物[13]。

2.3 CT灌注成像

CT 灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）借助靜脈注射造影劑，在不同的時間段，掃描腦組織的同一層面，獲得感興趣區(qū)的時間-密度曲線，根據(jù)該曲線計算出血流量（blood flow，BF)、血容量（blood volume，BV）、對比劑平均通過時間（mean transit time，MTT）、對比劑峰值時間（transit time to peak，TTP）、表面通透性（permeability surface，PS）等參數(shù)，可用于判斷血腦屏障的開放程度。CTP 在臨床上被廣泛應(yīng)用于腦血管疾病的評估，具有高空間/時間分辨率及低輻射劑量的優(yōu)點[14]。Alexander 等[15]采用CTP 檢測缺血性腦梗死患者，使用灌注模型的非線性回歸（non-linear regression，NLR）定量分析血腦屏障通透性（blood brain barrier permeability，BBBP），結(jié)果顯示BBBP 可以很好地預(yù)測急性缺血性腦梗死出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生。

2.4 彌散加權(quán)成像

彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）可以檢測到BBB 通透性增加后水分子的異常運動，通過表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）的測量能夠定量研究分子彌散運動的程度，進而對BBB 破壞作出評估。DWI 可精確診斷急性腦梗死，彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是DWI 的發(fā)展和深化，主要應(yīng)用于白質(zhì)成像。Etherton 等[16]回顧分析了105例男性和79例女性急性缺血性卒中患者的影像學資料，評估發(fā)病9 h內(nèi)DWI梗死體積，以及梗死半球?qū)?cè)表面正常腦白質(zhì)內(nèi)BBBP（用基于DSC灌注成像計算的K2系數(shù)表示）和白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)完整性（用基于DTI 計算的ADC 表示），結(jié)果顯示，腦微血管完整性可能與白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性、梗死體積相關(guān)。還有研究收集了130 例不同腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）總負荷評分的受試者，結(jié)果顯示總CSVD負擔評分與整體CBF呈負相關(guān)[17]。

2.5 磁敏感加權(quán)成像

磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）是基于不同組織的不同磁敏感性而成像，具有3D、高分辨率、高信噪比的特點。它可以檢測到BBB 開放，在BBB 受損早期檢測到微出血改變，并且這種改變隨腦缺血嚴重程度的增加而增加，甚至能檢測到組織的修復(fù)過程。在阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、帕金森病等存在鐵在腦組織的異常沉積，而SWI 序列對鐵沉積顯示敏感，可顯示皮質(zhì)、黑質(zhì)、蒼白球、丘腦等多處的異常鐵質(zhì)沉積[18]。

2.6 磁共振定量技術(shù)/mapping技術(shù)

磁共振定量技術(shù)主要是指縱向弛豫時間定量技術(shù)（T1mapping）、橫向弛豫時間定量技術(shù)（T2mapping）、有效橫向弛豫時間定量技術(shù)（T2* mapping）。T1mapping 可以分析掃描序列的信號強度與組織T1值之間的關(guān)系。T2mapping 就是測量組織的T2值，含水量越大，T2值越大；在水腫、炎癥時T2值增大。相比于T2值，T2*值能夠反映組織對磁敏感的變化，與組織含鐵量成負相關(guān)，而且T2*mapping 的采集時間要短于T2mapping。磁共振定量技術(shù)在心肌病變、骨關(guān)節(jié)疾病等研究和腫瘤組織分化程度分析中應(yīng)用廣泛。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面，有學者發(fā)現(xiàn)，放射性壞死病灶會出現(xiàn)類似心肌瘢痕的釓對比劑延遲強化，而復(fù)發(fā)的腫瘤組織則無此征象，因此嘗試用T1mapping 技術(shù)聯(lián)合圖像處理技術(shù)定量分析對比劑的代謝特點，鑒別腦轉(zhuǎn)移瘤伽馬刀治療后腫瘤復(fù)發(fā)和放射性壞死[19]；T2*mapping 技術(shù)可從量化角度來對出血時相或者鐵元素沉積水平進行較準確的診斷，且基于多維度集成算法（multi-dimensional integration algorithm，MDI）的高信噪比T2*mapping圖對腦出血檢測與判定的診斷價值顯著提高[20]。有研究分別應(yīng)用T1mapping和T2mapping 來定位腦膠質(zhì)瘤和評價其診斷價值[21,22]。Seiler等[23]利用多參數(shù)定量磁共振成像（quantitative magnetic resonance imaging，QMRI）研究不同年齡段健康受試者大腦皮質(zhì)微結(jié)構(gòu)和區(qū)域模式隨年齡的變化，結(jié)果顯示皮質(zhì)T1值與年齡呈負相關(guān)，T2值與年齡呈正相關(guān)，皮質(zhì)鐵沉積隨著衰老顯著增加。磁共振定量技術(shù)在癲癇、多發(fā)性硬化、創(chuàng)傷、腫瘤等方面的研究也有報道[24]。

3 認知功能障礙與BBB

顱內(nèi)腫瘤、腦血管病和多發(fā)性硬化等CNS 疾病，往往伴有BBB的結(jié)構(gòu)和功能障礙,借助于CT或MRI技術(shù)可以觀察BBB的破壞。在早期阿爾茲海默病的人類和動物模型中，腦脊液中可溶性血小板衍生生長因子受體β(sPDGFRβ,主要是腦毛細血管周細胞的生物標志物)水平升高，表明BBB 破壞和認知功能障礙有關(guān)，而且BBB的破壞可能是神經(jīng)系統(tǒng)開始退化的一個早期事件[6,25]。有動物研究表明，β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）和tau 蛋白導致血管異常和BBB 破壞[26]，載脂蛋白E4（apolipoprotein E4，APOE4）與血腦屏障的分解也有關(guān)[5,25]，但也有研究表明血腦屏障的改變是獨立于Aβ和tau的阿爾茨海默病的早期標志[6]。所以，BBB的破壞是否會導致認知障礙，如何導致認知障礙，究竟是疾病的原因還是結(jié)果還需進一步深入研究。

4 總結(jié)與展望

BBB是位于血液循環(huán)和腦組織間的保護性屏障，可以起到幫助多種物質(zhì)轉(zhuǎn)運和保護CNS 功能的作用。神經(jīng)影像學技術(shù)的發(fā)展實現(xiàn)在體實時動態(tài)研究BBB的結(jié)構(gòu)和功能，有利于認知功能障礙及其他CNS 疾病的早期診斷與治療。