劉莉，吳霞，鄒國良，楊躍光，韓宇博

1黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管病一科，哈爾濱150040；2黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)

代謝綜合征（MS）包括血脂異常、高血壓、高血糖等一系列代謝紊亂疾病，通常與中央脂肪堆積有關(guān)，是心血管疾病（CVD）發(fā)生發(fā)展的危險因素［1-2］。研究［3］顯示，MS不僅可使2型糖尿?。═2DM）和CVD的風(fēng)險在5～10年內(nèi)分別增加5倍和2倍，而且與無MS患者相比，無論既往有無心血管事件病史，有MS的患者中風(fēng)和心肌梗死的風(fēng)險分別增加了2～4倍和3～4倍。目前，MS發(fā)生發(fā)展的具體機制尚不完全明確，但其核心環(huán)節(jié)是胰島素抵抗（IR）［4］。膽紅素是臨床常規(guī)檢查的生化指標，除了作為體現(xiàn)肝膽和血液系統(tǒng)疾病的指標外，亦是機體內(nèi)重要的抗氧化劑。在韓國一項回顧性縱向研究［5］中，選取11 613名基線膽紅素水平不超過34.2μmol/L的非MS參與者，評估膽紅素變化百分比與MS事件風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)基線膽紅素水平在女性中與MS發(fā)病率呈顯著負相關(guān)。研究［6-7］表明，在沒有肝膽病理和溶血條件的情況下，血清膽紅素水平與代謝疾病的發(fā)展之間存在負相關(guān)關(guān)系，血清膽紅素水平輕度升高對機體健康有益。此外，在一項前瞻性隊列研究［8］中發(fā)現(xiàn)，生理濃度下較低的膽紅素水平是冠心病事件的獨立危險因素。為明確膽紅素與IR在MS患者中的關(guān)系，本研究觀察了MS患者血清各亞型膽紅素水平，并分析其與IR的相關(guān)性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2019年12月在黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管疾病內(nèi)科臨床住院部及門診中心就診的患者118例，其中MS患者62例，男26例、女36例，年齡39～75（61.0±8.5）歲，記為MS組；非MS患者56例，男25例、女31例，年齡47～75（60.3±6.5）歲，記為非MS組。兩組患者基本資料具有可比性（P均>0.05）。MS診斷參照2017版《中國2型糖尿病防治指南》中基于我國人群的研究證據(jù)所制定的診斷標準，具備以下3項或更多項：①腹型肥胖：腰圍男性≥90 cm，女性≥85 cm；②高血糖：空腹血糖≥6.10 mmol/L或糖負荷后2 h血糖≥7.80 mmol/L和（或）已確診為糖尿病并治療者；③高血壓：血壓≥130/85 mmHg及（或）已確診為高血壓并治療者；④空腹甘油三酯（TG）≥1.70 mmol/L；⑤空腹高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）<1.04 mmol/L。排除標準：①年齡<18周歲及>75周歲者；②妊娠或哺乳期婦女、1型糖尿病、繼發(fā)性高血壓、家族性血脂異常者；③嚴重心、肝、腎功能障礙者、惡性腫瘤、嚴重感染或自身免疫性疾病、血液病以及可能導(dǎo)致膽紅素水平改變的慢性疾病者；④服用影響膽紅素代謝藥物者；⑤總膽紅素（TBIL）>21μmol/L，間接膽紅素（IBIL）>20μmol/L，直接膽紅素（DBIL）>7μmol/L；⑥人體測量及實驗室資料不完善者。本研究通過黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會倫理學(xué)審查，患者均簽署知情同意書。

1.2 兩組患者血清膽紅素檢測及胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）測算 所有患者禁食12 h后，于清晨抽取空腹靜脈血5 mL，采用重氮法檢測血清TBIL、DBIL、IBIL，采用酶化學(xué)法檢測空腹血糖（FPG），采用化學(xué)發(fā)光法檢測空腹胰島素（FINS），并計算HOMA-IR。HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0統(tǒng)計軟件。計量資料呈正態(tài)分布時以表示，比較用兩獨立樣本t檢驗；計量資料呈非正態(tài)分布時以中位數(shù)［M（P25，P75）］表示，比較用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料比較用χ2檢驗。相關(guān)性分析用皮爾遜相關(guān)分析法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清TBIL、DBIL、IBIL、HOMA-IR比較 MS組患者血清TBIL、DBIL、IBIL、HOMA-IR分別為10.3（4.8，15.6）μmol/L、2.8（1.1，6.9）μmol/L、7.6（3.7，10.2）μmol/L、3.03（0.96，18.38），非MS組患者血清TBIL、DBIL、IBIL、HOMA-IR分別為12.3（7.5，16.1）μmol/L、3.4（1.9，6.9）μmol/L、8.4（4.5，10.2）μmol/L、1.69（0.69，4.75），兩組相比，P均<0.05。

2.2 MS患者血清DBIL、IBIL、TBIL水平與HOMAIR的相關(guān)性 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，MS患者血清DBIL、IBIL、TBIL水平與HOMA-IR均呈負相關(guān)關(guān)系（r分別為-0.471、-0.624、-0.690，P均<0.01）。

3 討論

較低水平的生理膽紅素水平與MS的發(fā)病關(guān)系密切。在一項對65歲以上的1 728名中國公民參與的橫斷面研究［9］發(fā)現(xiàn)，血清TBIL水平是中國老年婦女代謝綜合征的獨立預(yù)測因子，其每升高1 mmol/L，女性代謝綜合征的風(fēng)險降低9.0%。相似的結(jié)果在國外研究中也有發(fā)現(xiàn)。在日本社區(qū)居住的女性中，血清TBIL和MS之間存在獨立的負相關(guān)關(guān)系［10］。當前來看，諸多研究多從總膽紅素的角度出發(fā)，基于此，LI等研究人員從DBIL出發(fā)，對1 339例無MS受試者的5年隨訪中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)調(diào)整飲酒、吸煙、年齡、體育活動等因素外，血清DBIL濃度與5年期間中國健康男性MS的發(fā)病率呈負相關(guān)［11］。因以上研究均未囊括所有膽紅素亞型，所以本研究調(diào)查了MS患者與非MS患者體內(nèi)各亞型膽紅素水平特點。

本研究發(fā)現(xiàn)，MS組患者HOMA-IR顯著高于非MS組，該結(jié)論與IR為MS的核心發(fā)病機制相一致［12］。本研究還發(fā)現(xiàn)，生理濃度下MS組各膽紅素亞型與HOMA-IR呈負相關(guān)。膽紅素作為肝功能障礙的標志，已被發(fā)現(xiàn)具有很強的抗炎和抗氧化作用［13-14］，而許多臨床試驗和基礎(chǔ)研究均發(fā)現(xiàn)IR和炎癥、氧化應(yīng)激聯(lián)系緊密［12］，由此可推測，生理濃度下較高水平的膽紅素可改善IR。DONG等［15］研究發(fā)現(xiàn)，膽紅素治療的瘦素受體缺陷小鼠能顯著降低血糖水平并改善IR，且內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標志物的表達下降，其包括葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78等。在飲食誘導(dǎo)的肥胖（DIO）小鼠中進行同樣治療，其體質(zhì)量和IR均降低，且巨噬細胞的浸潤和促炎細胞因子的表達均降低。膽綠素因水溶性高，可被膽綠素還原酶迅速轉(zhuǎn)化為膽紅素。TAKEI等［16］研究顯示，DIO小鼠口服膽綠素2周之后進行腹腔胰島素耐量實驗，發(fā)現(xiàn)其逆轉(zhuǎn)了DIO小鼠脂肪組織中的Cd11c基因（編碼M1巨噬細胞標記物）和腫瘤壞死因子-α基因（編碼促炎細胞因子）的高表達。通過這些研究可以發(fā)現(xiàn)，膽紅素改善IR的機制可能是抑制炎癥與降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。

脂肪組織細胞是重要的內(nèi)分泌代謝器官之一，可分泌各種激素及經(jīng)典細胞因子，可因其功能異常而導(dǎo)致胰島素信號通路發(fā)生改變，進而導(dǎo)致IR［12］。腹型肥胖是MS的主要表現(xiàn)之一，與IR聯(lián)系緊密，能引起高水平的TG和低水平的HDL-C血癥［18］。在調(diào)節(jié)糖脂代謝相關(guān)基因中，過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）是關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子［24］，較高水平的膽紅素水平可能通過調(diào)節(jié)不同脂肪因子和PPARγ水平來改善IR。LIU等［19］研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)膽紅素治療兩周后的DIO小鼠，其葡萄糖攝取和胰島素利用有所改善，瘦素明顯降低、脂聯(lián)素輕微升高、PPARγ水平恢復(fù)、逆轉(zhuǎn)肝臟胰島素受體表達下降，顯著降低了脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵調(diào)控因子膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1［20］的表達。目前，在已知的脂肪因子中，瘦素的循環(huán)水平主要受體內(nèi)脂肪細胞數(shù)量、大小的影響［21］。而ZHAO等［22］的研究表明，在肥胖的背景下，部分減少的瘦素可以恢復(fù)下丘腦的瘦素敏感性。脂聯(lián)素通過與受體AdipoR1和AdipoR2結(jié)合，發(fā)揮胰島素增敏作用［23］。在肥胖患者中血紅素氧合酶-1（HO-1）的水平和活性較低，HO系統(tǒng)可通過增加膽紅素和一氧化碳（CO）水平和降低血紅素水平來緩解氧化應(yīng)激的有害影響，而HO-1可催化血紅素氧化生成亞鐵、CO和膽綠素，膽綠素隨即轉(zhuǎn)化為膽紅素［25］。研究［26］表明，通過對HO-1的誘導(dǎo)可改善胰島素敏感性，HO-1上調(diào)可在體內(nèi)對胰腺β細胞提供細胞保護作用。NDISANG等［27］研究發(fā)現(xiàn)，通過使用HO誘導(dǎo)劑增強HO系統(tǒng)活性及增加其衍生物，改善了非肥胖胰島素抵抗T2DM模型大鼠的IR。在本研究中，相較于非MS患者，MS患者在生理范圍內(nèi)各亞型膽紅素水平均低于非MS患者血清膽紅素水平，因此推測，較高水平的膽紅素水平可能通過以上的機制來改善IR，進而延緩MS的發(fā)生。

綜上所述，MS患者血清各亞型膽紅素水平均降低，HOMA-IR升高，且兩者負相關(guān)，提示生理濃度下較低的膽紅素水平可能是IR作為MS發(fā)生發(fā)展的重要危險因素的機理之一。因此，MS患者血清膽紅素水平輕度升高可能導(dǎo)致臨床效益，并具有治療潛力，希望本研究能為MS患者的進一步基礎(chǔ)研究提供臨床依據(jù)。本研究不足之處在于樣本量小，缺少吸煙、飲酒、體育鍛煉等生活習(xí)慣相關(guān)資料，未能排除這些因素的影響，且患者均來自于同一家醫(yī)院，結(jié)果存在一定的局限性。