王燕

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院，江蘇 蘇州 215000）

0 引言

肝細(xì)胞癌（hepatic cellular cancer，HCC）是一種高發(fā)的惡性腫瘤。索拉非尼是一種新型多靶向性治療腫瘤的口服藥物，在HCC 中晚期是常用的藥物。本研究探討乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）載量與索拉非尼治療的HBV 相關(guān)性HCC 患者預(yù)后之間的潛在相關(guān)性，對HBV載量對中晚期肝癌患者生存率的影響進(jìn)行了分析。

1 對象和方法

1.1 研究對象和研究設(shè)計

這項回顧性單中心觀察研究包括2014 年7 月至2015年6 月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受索拉非尼治療的147例連續(xù)患者，這些患者在本院消化科被診斷為HBV 相關(guān)HCC。獲得了所有參與者的知情同意。本研究的研究方案得到了蘇大附一院臨床研究倫理委員會的批準(zhǔn)。

索拉非尼治療的選擇標(biāo)準(zhǔn)包括保存良好的肝功能（Child-Pugh A 級或B 級）；腫瘤在巴塞羅那臨床肝癌分期（Barcelona clinical liver cancer，BCLC）C 期；動脈供血不足的BCLC B 期腫瘤或進(jìn)行局部治療的腫瘤?；颊呔唇邮芡饪浦委煛８鶕?jù)肝細(xì)胞癌動脈期強化強度、腫瘤部位、肝功能儲備及患者一般情況，給予局部區(qū)域治療。

1.2 記錄變量并跟蹤

患者均行胸片、超聲、CT 或磁共振造影，并檢測HBsAg、HBsAg 抗體（抗-HBs）、乙型肝炎e 抗原（HBeAg）、HBeAg 抗體（抗-HBe）、肝炎核心抗原抗體（抗-HBc）、丙型肝炎病毒抗體（抗-HCV）、HBV-DNA、血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、血尿素氮、白蛋白、前白蛋白、膽紅素、凝血酶原時間、甲胎蛋白、給藥前白細(xì)胞計數(shù)和血小板計數(shù)。血液HBV-DNA 的最低檢測限為1000 Copies/ml。

隨訪方案包括前6 個月每4 周進(jìn)行一次血清AFP 檢測、胸片和肝功能檢測，之后每3 個月進(jìn)行一次，直到2017年12 月31 日。安全性和耐受性評估包括記錄的病史、體格檢查、實驗室檢查和不良事件分級，采用美國國家癌癥研究所通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)3.0 版進(jìn)行評估。

1.3 統(tǒng)計分析

使用Studentt檢驗或Mann-Whitney nonparametric U 檢驗比較定量值，使用χ2檢驗或Fisher’s exact 檢驗比較組間分類數(shù)據(jù)。連續(xù)變量為中位數(shù)和值域，分類變量為百分比。為了便于解釋，選擇了臨床適用的Cut-offs。采用Kaplan-Meier 法估算生存率。BCLC 分期包括ECOG PS、MVI、EHS 和腫瘤負(fù)荷作為一個復(fù)合因素進(jìn)行分析。HBV-DNA 基線水平和其他通過Cox 比例風(fēng)險模型對總生存率進(jìn)行單因素分析（P＜0.05）發(fā)現(xiàn)的臨床病理變量納入Cox 比例風(fēng)險模型進(jìn)行多因素分析，分析其與HCC 患者生存率的潛在相關(guān)性。所有統(tǒng)計分析均采用SPSS16.0版本（SPSS,Chicago,IL,USA）進(jìn)行。P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

共有147 例患者，132 例男性和15 例女性，平均年齡52 歲（16-80 歲）。88 例患者被分為BCLC C 期（晚期HCC）和59 例BCLC B 期（中期HCC）。大多數(shù)患者有肝功能異常。所有患者血清乙型肝炎表面抗原陽性，其中34例乙型肝炎e 抗原陽性。在147 例患者中，75 例患者治療前血清HBV-DNA 水平可檢測（＞1000 Copies/ml），HBVDNA 的中值水平為1000 Copies/ml。24 例發(fā)現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移，79 例出現(xiàn)肉眼可見的血管侵犯。75 例患者接受了至少一種輔助治療。23 例HBV-DNA 水平可檢測的患者接受了恩替卡韋（0.5mg/d）或拉米夫定（300mg/d）作為抗病毒治療方案。

2.2 生存分析和預(yù)后因素

在11 個月的中位隨訪期間，所有患者的中位總生存期（OS）為9 個月（95%CI6.9-11.1）。在中位OS 為13.0個 月（95%CI8.7-17.3）和8.0 個 月（95%CI6.0-10.0）的治療期間，BCLC B 期HCC 患者的生存率高于BCLC C期患者（P=0.002）。在年齡、性別、Child-Pugh 分級、白蛋白、甲胎蛋白、腫瘤數(shù)量、肉眼可見的血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移、HBeAg 和BCLC 分期方面，HBV-DNA 水平可檢測的患者和HBV-DNA 水平不可檢測的患者比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。HBV-DNA 水平可檢測的患者和HBV-DNA 水平不可檢測的患者的中位OS 分別為7.0 個月（95%CI3.9-10.1）和13.0 個月（95%CI9.4-16.6），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.006）。然后，按BCLC 分期對HBVDNA 載量對預(yù)后的影響進(jìn)行亞組分析。HBV-DNA 水平檢測不到的BCLC B 期患者和BCLC C 期患者的預(yù)后均高于HBV-DNA 水平檢測到的患者。

單因素分析顯示，BCLC 分期（P=0.002）和HBV 病毒載量（P=0.006）與索拉非尼治療患者的預(yù)后相關(guān)。同樣，多因素分析也顯示BCLC 分期（HR=0.524；95%CI0.343-0.802；P=0.003）和HBV 病毒載量（HR=1.757；95%CI1.175-2.628；P=0.006）是生存的獨立預(yù)后因素。

3 討論

SHARP 試驗和Asia-Pacific 試驗的亞群分析探討了索拉非尼治療患者OS 的影響因素，但不包括HBV-DNA水平的因素。本研究主要方向在HBV-DNA 水平與其他因素與索拉非尼治療患者預(yù)后的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HBV基線病毒載量越高，BCLC B 期和C 期接受索拉非尼治療的患者的OS 越差。

先前的研究表明，HBV-DNA 是HCC 發(fā)展的一個強風(fēng)險因素。Shao 等[1]報告，接受索拉非尼治療的晚期患者中，DNA 水平可檢測的患者與未檢測到水平的患者相比，中位OS 較差（4.8 個月vs9.3 個月，P=0.037）。眾所周知，HBV 是一種致癌病毒[2]，一方面，持續(xù)的HBV 復(fù)制間接導(dǎo)致慢性肝纖維化和炎癥，并介導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子β1 和α2 的產(chǎn)生，這些均可能致癌[3]。另一方面，HBV 復(fù)制可以直接增加病毒DNA 插入或接近原癌基因、腫瘤抑制基因和細(xì)胞DNA 調(diào)控元件的概率[4]。因此，病毒DNA 的整合可能增加反激活蛋白乙型肝炎X 抗原的產(chǎn)生，這可能促進(jìn)肝細(xì)胞的瘤變，并破壞p53 腫瘤抑制基因的功能[5]。

Matsumoto 已經(jīng)證明了拉米夫定在預(yù)防慢性乙型肝炎患者肝細(xì)胞癌方面的有效性。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，拉米夫定治療可以減少慢性乙型肝炎患者HCC 病的復(fù)發(fā)[6-10]。然而，本研究數(shù)據(jù)未能證明抗病毒治療對檢測到HBV-DNA 基線水平的患者的獨立貢獻(xiàn)[11]。

總之，目前的研究表明，較高的HBV-DNA 基線滴度與使用索拉非尼的患者的不良預(yù)后有關(guān)[12]。