陳萬杰，李靜靜，吳 曉，虞燕霞*

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院/蘇州市立醫(yī)院國家臨床藥師培訓(xùn)基地，江蘇蘇州 215002；2.南通市婦幼保健院臨床藥學(xué)部，江蘇南通 226000；3.南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院/蘇州市立醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇蘇州 215002；4.南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院/蘇州市立醫(yī)院產(chǎn)科，江蘇蘇州 215002)

妊娠期急性胰腺炎是一種罕見而嚴(yán)重的妊娠期并發(fā)癥，母胎死亡率為0%～3%[1]。在我國，高三酰甘油(triglyceride,TG)和膽石癥是妊娠期急性胰腺炎的主要病因。通常將伴有靜脈乳糜樣血或血清TG>11.3 mmol/L的急性胰腺炎稱為高脂血癥性急性胰腺炎(hyperlipidemic acute pancreatitis，HLAP)[2]。HLAP病情的嚴(yán)重程度以及復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)隨著TG的升高而增加[3]，因此，控制TG水平能有效阻止病情進(jìn)展、預(yù)防復(fù)發(fā)。貝特類降脂藥如非諾貝特是治療高TG血癥的一線藥物，能降低超過50%的基線TG水平。但在妊娠期特別是HLAP患者中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限，臨床對(duì)其應(yīng)用安全性和治療定位往往存在顧慮和疑惑。南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院1例妊娠期HLAP患者經(jīng)綜合治療后短期內(nèi)復(fù)發(fā)，如何選擇合適的治療方案，保障母親和胎兒安全，成為臨床醫(yī)師及藥師關(guān)注的焦點(diǎn)。作者通過查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)資料，對(duì)非諾貝特在妊娠期使用的安全性及其在HLAP治療中的作用進(jìn)行評(píng)估和分析，協(xié)助臨床醫(yī)師制訂治療方案，并在治療過程中加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，跟蹤隨訪，個(gè)性化地給予用藥指導(dǎo)，充分發(fā)揮臨床藥師的作用，為患者的用藥安全提供了保障。

1 病例資料

患者，女，35歲，身高 155 cm，體質(zhì)量58 kg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 24.14，2012年孕6個(gè)月時(shí)曾患急性胰腺炎，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院禁食、輸液治療后好轉(zhuǎn)，于當(dāng)年足月剖宮產(chǎn)一健康胎兒。2019-04-15因“妊娠合并HLAP，孕22周+3 d”入院，經(jīng)重癥產(chǎn)科和消化科聯(lián)合治療后癥狀好轉(zhuǎn)，血、尿淀粉酶(amylase，AMS)基本正常，TG降至10.44 mmol/L，于2019-04-30出院。2019-05-08患者因“停經(jīng)25周+5 d，惡心嘔吐、上腹痛半天”再次入院。入院當(dāng)日門診查血AMS1042 U/L，TG 19.28 mmol/L，B超檢查示“膽囊積液、毛糙，脾臟腫大”。入院診斷為“妊娠合并HLAP、脾腫大、G5P2、孕25周+5 d、疤痕子宮”。

2 治療經(jīng)過

患者入院后完善血脂、肝腎功能、凝血功能等相關(guān)檢查，監(jiān)測血?dú)?，予以禁食、吸氧、液體復(fù)蘇、抑酸治療，予以小劑量胰島素及低分子肝素降脂治療，腸外營養(yǎng)支持，密切監(jiān)測胎心變化?；颊咝醒獫{置換后TG明顯下降，但數(shù)天后出現(xiàn)反彈，臨床科室邀請臨床藥師會(huì)診。臨床藥師查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)資料，與醫(yī)師結(jié)合患者具體情況分析，并充分告知患者及家屬病情和治療風(fēng)險(xiǎn)后，加用非諾貝特治療，患者腹痛、腹脹癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，病情穩(wěn)定，于2019-06-24出院，出院后繼續(xù)使用非諾貝特治療。臨床藥師跟進(jìn)隨訪，發(fā)現(xiàn)非諾貝特用藥期間患者血脂控制基本平穩(wěn)，母親與胎兒狀況穩(wěn)定，未再次復(fù)發(fā)急性胰腺炎?；颊哂?019-07-20順利生產(chǎn)一健康男嬰。該患者住院期間重要檢查及治療信息見圖1。

3 分析和討論

3.1 妊娠期HLAP降脂方案的制訂 目前對(duì)妊娠期HLAP的治療尚缺乏相關(guān)指南，為了快速阻斷高TG引起的急性炎性損害，我國急性胰腺炎診治指南推薦使用肝素和胰島素，或使用體外血脂分離裝置進(jìn)行降脂治療，但對(duì)于HLAP的緩解期管理并無具體意見。該患者入院前進(jìn)行了生活和飲食方式的干預(yù)，如低脂飲食、減重等，但血脂控制不佳，并在短期內(nèi)快速升高，致使急性胰腺炎的復(fù)發(fā)?；颊吣壳疤幱谌焉镏衅冢焉锲谟捎诩に刈兓约爸鞍字?lipoprotein lipase，LPL)活性減弱[4]，血漿TG在中后期快速升高，可能是HLAP復(fù)發(fā)的繼發(fā)因素。對(duì)于該患者，臨床醫(yī)師及藥師認(rèn)為有必要使用藥物加強(qiáng)血脂管理，通過長期治療將TG維持在<5.6 mmol/L的安全范圍內(nèi)。

低分子肝素(low molecular weight heparin，LMW)通過釋放內(nèi)皮細(xì)胞中的LPL進(jìn)入外周血而降低血中TG水平，但因LPL提前消耗會(huì)導(dǎo)致此后LPL再次降低，故其作用短暫，很少單獨(dú)用于降脂治療。胰島素對(duì)LPL具有增敏作用，并可促進(jìn)其合成，可單獨(dú)或與LMW聯(lián)合用于HLAP的治療[5-6]。臨床藥師考慮這兩種藥物需要每日注射給藥，且使用胰島素期間需進(jìn)行血糖監(jiān)測和管理，不便在院外使用；患者此次住院治療期間TG在進(jìn)食后出現(xiàn)反彈，結(jié)合長期治療的需求，需要補(bǔ)充另外一種安全、有效且方便使用的降脂藥物。

圖1 患者住院期間的重要臨床信息及藥物治療時(shí)間軸 BP：血壓；AMS：淀粉酶；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；Hb：血紅蛋白；PLT：血小板

目前常用于TG治療的藥物主要有貝特類、他汀類、煙酸以及ω-3 脂肪酸。作者考慮：他汀類藥物主要以降膽固醇為主，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有明確的生殖毒性，美國食品藥品管理局(FDA)妊娠期評(píng)級(jí)為X級(jí)，一般禁用于妊娠期婦女；煙酸、ω-3脂肪酸和貝特類FDA評(píng)級(jí)均為C級(jí)，其中煙酸療效不確切，需要較大劑量(3 g/d)才能有效降低TG，容易引起潮紅、肝損傷等藥品不良反應(yīng)(ADRs)；ω-3 脂肪酸副作用小，但降脂作用溫和，同樣需要較大劑量(3～4 g/d)才能有效降脂[7]，一般不單獨(dú)使用，并且這兩種藥物本院沒有供應(yīng)，因此對(duì)于該患者均不考慮使用。貝特類是降TG的經(jīng)典藥物，可提高LPL水平，抑制肝臟合成TG并促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)[8]，能有效降低空腹和餐后的TG水平。本院貝特類藥物品種為非諾貝特，該藥起效較慢，研究顯示連續(xù)服藥2周后對(duì)血脂產(chǎn)生積極影響，到6～8周時(shí)達(dá)到最大效果[8]，因此適合HLAP患者緩解期的長期調(diào)脂治療。在安全性上，查閱非諾貝特藥品說明書，提示孕婦僅在飲食控制不能預(yù)防HLAP時(shí)使用。從藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)看，該藥在肝臟被迅速代謝成活性產(chǎn)物非諾貝酸，非諾貝酸分子量為319 u，半衰期較長(20 h)，有可能穿過胎盤屏障，但由于其蛋白結(jié)合率達(dá)99%，可能限制其進(jìn)入胎兒體內(nèi)的藥量。非諾貝特在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中未出現(xiàn)致畸作用，只有在遠(yuǎn)高于人類使用劑量(7～9倍)時(shí)，尤其是妊娠前3個(gè)月可能造成流產(chǎn)、生長受限、骨骼異常的風(fēng)險(xiǎn)。多例非諾貝特用于妊娠期HLAP治療的報(bào)道中未見致畸和胚胎毒性，且獲得了較好的療效[5-6,9]。另外，考慮該患者妊娠已超過3個(gè)月，胎兒重要器官已形成，致畸作用影響較小。綜合評(píng)估后，作者認(rèn)為使用非諾貝特療效確切，對(duì)胎兒影響有限，可在患者知情同意后謹(jǐn)慎使用。

3.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)及治療效果 本例患者為中期妊娠狀態(tài)，其HLAP短期內(nèi)復(fù)發(fā)，且住院期間經(jīng)飲食控制，LMW、胰島素等藥物治療后，血脂仍控制不佳，臨床醫(yī)師同意臨床藥師意見，在患者充分知情并同意的基礎(chǔ)上，使用非諾貝特進(jìn)行長期的降脂治療。非諾貝特治療期間，臨床藥師也對(duì)該患者進(jìn)行了藥學(xué)監(jiān)護(hù)及治療效果的隨訪。結(jié)果顯示，患者服藥依從性好，至第5周出院時(shí)TG維持在8.8 mmol/L左右，出院至生產(chǎn)前單獨(dú)使用非諾貝特治療期間TG維持在11.9～16.5 mmol/L，生產(chǎn)后TG從13.65降至10.08 mmol/L，整個(gè)治療期間急性胰腺炎未再復(fù)發(fā)，血、尿AMS未出現(xiàn)異常。治療期間未出現(xiàn)與用藥相關(guān)的ADRs，肝、腎功能等生化指標(biāo)無明顯異常，胎兒宮內(nèi)情況穩(wěn)定，孕36周時(shí)剖宮產(chǎn)產(chǎn)出一健康男嬰，體質(zhì)量2.2 kg，1 min和5 min Apgar評(píng)分均為10分。

3.3 本次治療的問題及對(duì)策思考 從治療后的監(jiān)護(hù)結(jié)果來看，使用非諾貝特從一定程度上延緩了TG的快速升高，患者HLAP未再復(fù)發(fā)，但需注意該患者治療期間TG未能控制在安全范圍內(nèi)，而且治療后期出現(xiàn)明顯反彈。研究顯示，TG每升高1.13 mmol/L，高三酰甘油血癥性急性胰腺炎的復(fù)發(fā)率可增加4%[7]，如何進(jìn)一步增強(qiáng)降脂效果，臨床藥師考慮對(duì)治療方案的調(diào)整有以下3種選擇。

3.3.1 增加非諾貝特用藥劑量 由于非諾貝特降低TG的效果與劑量相關(guān)，多劑量使用后無蓄積作用，提示或可增加劑量改善治療效果。微?；姆侵Z貝特200 mg與普通劑型300 mg劑量等效[10]，微?；姆侵Z貝特如非諾貝特膠囊(商品名 力平之)藥品說明書推薦劑量為200 mg/d，只有極少的早期報(bào)道中有使用微?；侵Z貝特劑量為400 mg/d。國內(nèi)一項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)研究顯示，單次使用非諾貝特膠囊(商品名 力平之)400 mg，測得血藥峰濃度(cmax)為(11.27±3.15) μg/ml，受試者未見ADRs，但未報(bào)道長期用藥的安全性[11]。目前，非諾貝特的最大毒性劑量閾值未明確，但個(gè)案報(bào)道單日劑量達(dá)到800 mg會(huì)引發(fā)橫紋肌溶解癥[12]。綜上所述，因循證證據(jù)不充分，特別對(duì)于妊娠期患者，增加劑量可能不是合理選擇。

3.3.2 繼續(xù)聯(lián)合使用LMW及胰島素 根據(jù)LWM的降脂機(jī)制，通過提前耗竭LPL引起TG的短暫降低，該藥可能不適合長期降脂治療。有報(bào)道胰島素(3～9 U/h)連續(xù)滴定在有效降脂的同時(shí)對(duì)正常血糖無明顯影響，為方便患者使用，還可使用皮下注射劑型，同樣有效[13]。因此，對(duì)于該患者可在定期監(jiān)測血糖的情況下，聯(lián)合使用非諾貝特與低劑量地特胰島素等妊娠期安全性循證充分的胰島素皮下注射劑型。

3.3.3 聯(lián)合使用他汀類藥物 《中國成人血脂異常防治指南(2016版)》指出，非諾貝特聯(lián)合他汀類藥物可起到協(xié)同降低TG的作用，且可減少非諾貝特引起的脂質(zhì)在肝臟的聚集，但出于安全性的考慮，初始治療并未選用。盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)他汀類藥物存在生殖毒性，但人類資料薈萃分析未見致畸作用[14]。因該患者降脂效果不理想，再次權(quán)衡該患者能否聯(lián)用他汀類藥物。普伐他汀半衰期短(1.77 h)、親水性在他汀類藥物中最強(qiáng)，故不易通過胎盤，較其他他汀類藥物對(duì)胎兒更安全。美國FDA等機(jī)構(gòu)回顧人類用藥的研究發(fā)現(xiàn)，普伐他汀未增加胎兒畸形的發(fā)生[15]。該患者胎兒主要器官已發(fā)育成熟，或可在監(jiān)測血脂變化、營養(yǎng)狀況及胎兒生長的情況下聯(lián)合普伐他汀治療。另外需注意非諾貝特與他汀類藥物代謝途徑類似，聯(lián)合治療可增加橫紋肌溶解及肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于該患者，可考慮使用非諾貝特聯(lián)合最小有效劑量普伐他汀進(jìn)行治療，可將兩藥早晚分開服用，同時(shí)需警惕他汀類可能誘發(fā)胰腺炎[16]。

此外，一些新的藥物治療正在探索中。Pemafibrate(K-877)是一種新型的選擇性過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)調(diào)節(jié)劑，比非諾貝特具有更高的激活PPARα的作用和選擇性，臨床收益和風(fēng)險(xiǎn)平衡優(yōu)于非諾貝特[17]。而一種微粒體 TG 轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑lomitapide已于2013年獲美國FDA批準(zhǔn)上市，可用于傳統(tǒng)藥物治療無效的遺傳性高TG血癥和復(fù)發(fā)性胰腺炎患者[18]?？紤]到HLAP潛在的基因缺陷，基因治療也正在展開。歐洲已批準(zhǔn)apo-CⅢ抑制劑ISIS 304801，一種攜帶LPL基因S447X變異型的病毒載體用于家族性乳糜血癥綜合征的治療，結(jié)果表明患者TG水平大幅下降[19]。另外血管生成素樣蛋白3(angiopoietin-like protein 3,ANGPTL3)抑制劑可調(diào)節(jié)LPL活性和外周血TG水平[20]，正成為新的研究熱點(diǎn)。這些新的治療藥物在進(jìn)行妊娠期使用安全性評(píng)價(jià)之后可能為妊娠期HLAP的治療提供新的選擇。

4 總結(jié)和體會(huì)

本文分析和總結(jié)了臨床藥師在妊娠期HLAP患者降脂藥物的選擇，以及藥物治療監(jiān)測中發(fā)揮的作用。妊娠期HLAP患者通常存在遺傳性脂蛋白代謝異常原發(fā)因素，這也是HLAP發(fā)生的主要因素，如家族性乳糜血癥綜合征患者的TG水平可自發(fā)升高至22.8 mmol/L以上。對(duì)該類患者建議行基因檢測，并提醒妊娠可能引起HLAP復(fù)發(fā)。HLAP的治療至今仍較棘手，再次治療需及時(shí)，長期降脂治療往往需要聯(lián)合用藥，新的治療藥物尚缺乏妊娠期安全性證據(jù)。因高TG引發(fā)胰腺炎的閾值尚未明確，妊娠中后期胎兒處于快速發(fā)育階段，是否適當(dāng)放寬TG的控制范圍，需要在治療收益和風(fēng)險(xiǎn)之間作出權(quán)衡，而非諾貝特、普伐他汀等相對(duì)安全的藥物聯(lián)合治療可能為血脂控制困難的妊娠患者帶來新的希望。臨床藥師在藥物治療過程中給予藥物治療建議，動(dòng)態(tài)評(píng)估治療效果，監(jiān)測可能出現(xiàn)的ADRs，結(jié)合患者用藥教育，在提高患者用藥依從性，保證用藥安全，充分發(fā)揮藥物療效等方面都有著積極作用。