張志明 孫中華 (青海省人民醫(yī)院老年病研究所,青海 西寧 80007)

貝特類治療能夠從阻斷炎癥反應(yīng),改善血管內(nèi)皮功能,可以使心力衰竭患者獲益〔1～5〕。本文探討常規(guī)治療與加用非諾貝特對(duì)老年慢性心力衰竭(CHF)患者心功能的影響。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象 2007年 10月至 2010年 4月本院心內(nèi)科收治的 32例 NYHAⅡ～Ⅳ級(jí)老年 CHF患者,均符合 NYHA診斷標(biāo)準(zhǔn)。年齡 62～75歲,男 24例,女 8例;其中,冠心病 15例,高血壓性心臟病 12例,擴(kuò)張性心肌病 3例,糖尿病性心肌病 2例。隨機(jī)分為非諾貝特組(16例)和對(duì)照組(16例),兩組間性別、年齡、心功能分級(jí)及基礎(chǔ)心臟病構(gòu)成差異不顯著(P＞0.05)。

1.2 方法 對(duì)照組給予常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭治療;非諾貝特組在對(duì)照組基礎(chǔ)上,加服非諾貝特膠囊(力平之,法國(guó)利博福尼制藥公司制造)200 mg,每晚 1次,連續(xù) 6個(gè)月,分別于治療后 90、180 d隨訪觀察。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床心功能評(píng)估按NYHA分級(jí)標(biāo)準(zhǔn);②超聲心動(dòng)圖測(cè)量左心射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD);③6 min步行距離(6MWD)測(cè)定:患者在平直的走廊里盡可能快地行走,測(cè)定6 min的步行距離;④甘油三酯(TG)、血尿酸(BUA);⑤監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、肌酸激酶等。1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件,計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn),計(jì)量資料以±s表示,組間比較采用 t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

治療 90 d時(shí)比較兩組的 NYHA分級(jí)、6MWD及 TG、BUA水平,非諾貝特組的改善優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05),但兩組 LVEF、LVEDD比較無(wú)顯著差異(P＞0.05)。治療 180 d時(shí)比較LVEF、LVEDD,非諾貝特組較對(duì)照組顯著改善(P＜0.05),見表 1。

表1 治療后90 d兩組心功能和血脂、血尿酸比較(±s,n=16)

表1 治療后90 d兩組心功能和血脂、血尿酸比較(±s,n=16)

與對(duì)照組比較:1)P＜0.05

組別治療后 90 d NYWHA分級(jí)(n)Ⅰ級(jí) Ⅱ級(jí) Ⅲ級(jí) Ⅳ級(jí)6MWD(n)輕度中度 重度TG(mmol/L)BUA(μmol/L)LVEF(%)治療前 治療后 90 d 治療后 180 d LVEDD(mm)治療前 治療后 90 d 治療后 180 d非諾貝特組 31) 10 2 1 111)4 1 1.93±0.41)344±67.21) 36.3±5.3 41.4±4.3 48.3±4.81) 66.3±5.8 63.2±5.5 60.2±5.41)對(duì)照組 1 8 4 2 5 10 2 2.66±0.4 546±88.2 37.3±4.7 39.3±5.1 42.2±4.3 64.3±3.8 62.2±4.3 62.8±4.4

3 討 論

心力衰竭是心肌損傷引起心臟結(jié)構(gòu)和功能的變化,最后導(dǎo)致心室射血和充盈功能低下〔6〕。心力衰竭患者在初始心肌損傷后有多種內(nèi)源性神經(jīng)激素、體液因子(如交感活性、RAAS系統(tǒng)、腎上腺素、精氨酸加壓素、內(nèi)皮素、腫瘤壞死因子 α、生長(zhǎng)激素、前列腺素、利鈉肽等)被激活,神經(jīng)激素的長(zhǎng)期慢性激活,體液因子干擾心肌細(xì)胞活動(dòng),促使心肌炎癥反應(yīng)、心肌纖維化、心室重塑等心肌損傷和心功能損害,后者又進(jìn)一步激活神經(jīng)激素形成惡性循環(huán)〔7〕。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究〔2〕表明非諾貝特對(duì)心衰有一定的治療作用,可以延緩心衰進(jìn)展,非諾貝特對(duì)心臟成纖維細(xì)胞中骨橋蛋白的表達(dá)具有明顯的抑制作用。文獻(xiàn)〔1,3～5〕研究結(jié)果均表明非諾貝特可以改善心肌纖維化、左室肥大所導(dǎo)致的舒張性功能不全以及心肌炎癥反應(yīng)。其機(jī)制可能是非諾貝特通過(guò)激活過(guò)氧化物酶增殖物激活受體α(PPARα),減少炎癥介質(zhì)的表達(dá),而抑制因左室肥大和心肌纖維化所致心衰的一系列炎癥反應(yīng)。Huang等〔8〕收集并分離了 3名有癥狀的 CHF患者和12名健康志愿者對(duì)照組的外周靜脈血單細(xì)胞(PBMCs),體外研究發(fā)現(xiàn) CHF組分離PBMCs黏附到經(jīng)腫瘤壞死因子α(TNF-α)刺激的人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞(HAECs)明顯高于健康對(duì)照組。在經(jīng) TNF-α刺激的 HAECs加入 200μmol/L非諾貝特共同孵育與未加入非諾貝特相比較,單核細(xì)胞黏附顯著降低。結(jié)果表明,非諾貝特能抑制 CHF患者血清中血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)-1和細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1的表達(dá)。

又有研究〔9〕表明高尿酸血癥與 CHF相關(guān),并和心臟功能指標(biāo)(最大攝氧量)呈負(fù)相關(guān)。同時(shí)〔10〕,CHF患者的內(nèi)皮氧化酶活性增加,黃嘌呤氧化酶促進(jìn)嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸的作用增強(qiáng),尿酸產(chǎn)生增多。而研究〔11,12〕提示非諾貝特可以通過(guò)促進(jìn)尿酸排泄來(lái)降低血尿酸濃度,并且提示非諾貝特有快速且可逆的降尿酸作用。其機(jī)制可能與非諾貝特衍生物通過(guò)腎臟旁路途徑增加嘌呤及尿酸碎片的清除,從而降低 BUA的水平有關(guān)。非諾貝特不僅調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂,同時(shí)改善心肌纖維化、降低心肌炎癥反應(yīng),并通過(guò)降低 BUA的作用來(lái)改善代謝綜合征的各種異常,達(dá)到改善心室重構(gòu)、緩解心衰目的。

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2 李文舉.非諾貝特抑制血管緊張素Ⅱ所誘導(dǎo)的.心臟成纖維細(xì)胞骨橋蛋白表達(dá)升高〔J〕.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2010;15(11):1211-5.

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7 楊水祥,胡大一.心血管熱點(diǎn)薈萃 2009〔M〕.北京:人民衛(wèi)生出版社,2009:82.

8 Huang WP,Yin WH,Chen JW,et al.Fenofibrate attenuates endothelial monocyte adhesion in chronic heart failure:an in vitro study〔J〕.Eur J Clini Invest,2009;39(9):775-9.

9 Leyva F,Anker SD,Godsland IF,et al.Uric acid in chronic heart failure:a marker of chronic inflammation〔J〕.Eur Heart J,1998;19(12):1814-22.

10 Landmesser U,Spiekermann S,Dikalov S,et al.Vascular oxidativestress and endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure:role of xanthine oxidase and extracellular superoxide dismutase〔J〕.Circulation,2002;106:3073-8.

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