張明明，樊麗萍，王玥蓮，余 行，呂 飛，鄭 莉 (四川省成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心藥劑科，成都 610000)

布魯氏菌病(brucellosis)是由布魯桿菌感染引起的一種人畜共患疾病，患病的羊、牛等疫畜是其主要傳染源[1]。布魯氏菌病流行甚廣，幾乎遍及世界各地，目前在我國一些農(nóng)牧業(yè)密集地區(qū)，其發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢[2]，成為嚴重的地方性公共衛(wèi)生危害問題。布魯氏菌病的主要臨床癥狀為長期發(fā)熱、多汗、關(guān)節(jié)痛及肝、脾腫大等，可引起肝功能損傷。治療布魯氏菌病的藥物也有肝功能損傷的藥品不良反應(yīng)(ADRs)。兒童處在生長發(fā)育階段，機體各系統(tǒng)、各器官功能尚未發(fā)育完善，對藥物的吸收、分布、代謝、排泄存在很大差異。因此，兒童布魯氏菌病的藥物治療具有特殊性，對合理用藥的要求也更高。本文報道臨床藥師對1例布魯氏菌病合并肝功能損傷患兒的藥學(xué)監(jiān)護實踐，探討布魯氏菌病患兒治療藥物的選擇、合理使用、ADRs監(jiān)測等方面的經(jīng)驗，為進一步提高臨床藥師的工作能力提供參考。

1 病例資料

患兒，男，5歲4個月，體質(zhì)量14.5 kg，因“反復(fù)發(fā)熱，大腿內(nèi)側(cè)疼痛2月余”于2019-05-22收入四川省成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心。2個多月前，患兒無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.5 ℃，伴畏寒，訴右側(cè)大腿疼痛，可忍受，無放射痛，無流涕、噴嚏、咽痛，皮膚無異常皮疹，無惡心、嘔吐，尿色正常?；純河诋?dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“傳染性單核細胞增多癥？”，住院7 d，具體治療不詳，發(fā)熱、腿疼痛好轉(zhuǎn)后出院，出院時肝功能異常，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT) 198 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)178 U/L。1個月前患兒無明顯誘因再次發(fā)熱，體溫38 ℃，無咳嗽、咳痰，無氣喘、胸悶，無厭油、納差等不適，服用中藥治療，但仍有反復(fù)低熱，急診以“發(fā)熱、肝功能異常待診”收入院。該患兒既往體健，無重大疾病史，無肝炎、結(jié)核等傳染病史，無藥物、食物過敏史。3個月前曾有活羊接觸史，爺爺曾患布魯氏菌病。入院查體：體溫37.4 ℃,心率89次/min，呼吸22次/min，血壓90/60 mm Hg。神志清楚，未見肝掌、蜘蛛痣及面部毛細血管擴張。右側(cè)頜下可捫及1個腫大淋巴結(jié)，約5 mm×5 mm，活動度可，表面光滑，無觸痛。雙側(cè)扁桃體Ⅱ度腫大，局部無膿點。皮膚、鞏膜無黃染。腹平坦，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝臟肋下、劍突下未捫及，脾臟肋下未觸及，肝區(qū)無叩痛，移動性濁音陰性，雙下肢無水腫，撲擊征陰性。入院診斷：(1)肝功能異常；(2)發(fā)熱待查。

2 治療經(jīng)過

患兒入院時反復(fù)高熱、肝功能異常，診斷不明，給予保肝和退熱對癥治療，但仍反復(fù)發(fā)熱，肝功能異常。入院第6天(d 6)血清試管凝集試驗為1∶1600++，d 7血培養(yǎng)為“馬耳他布魯氏菌”，補充診斷為布魯氏菌病，給予利福平膠囊聯(lián)合復(fù)方磺胺甲唑片等治療?；純喝朐篸 9體溫恢復(fù)正常，未再發(fā)熱，肝功能指標(biāo)逐漸下降，至d 19恢復(fù)正常。隨訪1個月，患兒血培養(yǎng)陰性，肝腎功能、血常規(guī)未見明顯異常。患兒住院期間的重要臨床信息和治療過程見圖1。

3 藥物治療方案分析及臨床藥學(xué)監(jiān)護

布魯氏菌病感染后潛伏期一般為1～4周，平均為2周，但少數(shù)患者可在感染后數(shù)月甚至1年以后才發(fā)病。布魯氏菌病的病程共分為4期：急性期、亞急性期、慢性期和殘余期。急性期一般在發(fā)病 3個月以內(nèi)，有高熱和(或)伴有其他明顯癥狀、體征,血清試管凝集試驗多出現(xiàn)較高滴度。該患兒3個月前有活羊接觸史，反復(fù)高熱，體溫高達39.5 ℃，血清滴度1∶1600++，符合布魯氏菌病急性期的診斷。

3.1 抗菌藥物的選擇 根據(jù)《布魯菌病診療專家共識》[3]推薦,8歲以下兒童可用復(fù)方磺胺甲唑(8～40 mg/kg，bid，po，6周)+利福平(10～20 mg/kg，qd，po，6周)，或者復(fù)方磺胺甲唑(8～40 mg/kg，bid，po，6周)+慶大霉素(5 mg/kg，qd，im/iv，7～10 d)?！恫剪斒暇≡\療指南(試行)》[1]推薦，兒童可用利福平(10～20 mg/kg，qd，po，6周)+復(fù)方磺胺甲唑(6周～5個月120 mg，6個月～5歲240 mg，6～8歲420 mg，bid，po，6周)。由于慶大霉素使用過程中可能引起聽力減退、耳鳴或耳部飽滿感等耳毒性反應(yīng)，患兒年齡較小，語言表達能力不完善，以上ADRs不易監(jiān)測，且注射疼痛會降低患兒的依從性，因此臨床藥師建議選擇復(fù)方磺胺甲唑聯(lián)合利福平的全口服治療方案。

3.2 藥物劑量的選擇 根據(jù)衛(wèi)生部婦幼保健與社區(qū)衛(wèi)生司頒布的《中國7歲以下兒童生長發(fā)育參照標(biāo)準(zhǔn)》，5歲3個月男童的體質(zhì)量中位數(shù)為19.6 kg。該患兒5歲4個月，體質(zhì)量為14.5 kg，體質(zhì)量偏輕?；純喝朐篸 7開始抗生素治療時肝功能異常(ALT 315 U/L、AST 263 U/L)，且復(fù)方磺胺甲唑和利福平均有肝功能損傷的ADRs?？紤]到以上因素， 臨床藥師建議先以利福平膠囊0.15 g，qd的較小劑量聯(lián)合復(fù)方磺胺甲唑0.24 g，bid治療一周，監(jiān)測肝、腎功能,若患兒情況穩(wěn)定，則調(diào)整利福平膠囊劑量為0.3 g，qd。

圖1 患兒住院期間的重要臨床信息和治療時間軸 T：體溫；BP：血壓；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AST：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶

3.3 用藥教育 一項針對結(jié)核患者的研究顯示， 食物會影響口服利福平的生物利用度[4]， 建議利福平膠囊空腹頓服， 服藥后尿液、唾液、汗液等排泄物均可呈桔紅色， 不必額外處理， 停藥后可自行消失。 復(fù)方磺胺甲唑可在腎臟形成結(jié)晶， 因此服用該藥應(yīng)多飲水， 保證高尿流量。

3.4 藥學(xué)監(jiān)護 患兒家屬訴，抗感染治療2 d后患兒體溫恢復(fù)正常，但出現(xiàn)厭食。臨床藥師囑利福平膠囊調(diào)整到早餐后2 h服用，隨后患兒進食情況好轉(zhuǎn)。入院d 10，患兒肝功能好轉(zhuǎn)，ALT 155 U/L，AST 139 U/L，調(diào)整利福平膠囊劑量為0.3 g，qd。入院d 19患兒肝功能恢復(fù)正常，ALT 14 U/L，AST 34 U/L。隨訪1個月，患兒血培養(yǎng)呈陰性，抗感染治療有效。

4 小 結(jié)

布魯氏菌病急性期多以發(fā)熱為主，慢性期可引發(fā)多器官和系統(tǒng)損害。有研究報道，兒童布魯氏菌病性關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生率高達 77.4%[5]，治療后仍可復(fù)發(fā)，嚴重影響兒童生長發(fā)育，其潛在的威脅不容忽視。兒童由于其特殊的生理結(jié)構(gòu)，藥物選擇存在局限性。臨床藥師可根據(jù)藥物在體內(nèi)的作用特點、患兒的特殊生理結(jié)構(gòu)以及對藥物處置的差異等，協(xié)助臨床醫(yī)師合理選擇治療藥物，并在此基礎(chǔ)上進行藥學(xué)監(jiān)護。在本病例的治療過程中，臨床藥師針對患兒肝功能受損時抗菌藥物的選擇、藥物消化道ADRs以及其他可能出現(xiàn)的藥學(xué)問題給出用藥建議， 開展藥學(xué)監(jiān)護和用藥教育等， 保障了患兒治療的安全、有效和合理。