張媚媚，林 蔚，柳曉蕊，尹一子

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州 510095)

大鼠血漿中非諾貝特活性代謝物含量測(cè)定及藥代動(dòng)力學(xué)研究

張媚媚，林 蔚，柳曉蕊，尹一子

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州 510095)

目的 建立測(cè)定非諾貝特在大鼠血漿中的活性代謝物非諾貝特酸含量的高效液相色譜（HPLC）法。方法 以乙腈沉淀蛋白、酮洛芬為內(nèi)標(biāo)，采用Acclaim?120 C18柱，流動(dòng)相為乙腈－0.2%磷酸溶液（50∶50），檢測(cè)波長為297 nm。結(jié)果 非諾貝特酸和酮洛芬保留時(shí)間為9.1，19.5 min；非諾貝特酸質(zhì)量濃度在0.02～100.00 g／mL范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好(r＝0.999 4)；提取回收率在97.74% ～104.13%范圍內(nèi)，日內(nèi)和日間精密度的 RSD均小于7%(n＝5)，穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果良好。結(jié)論 自制非諾貝特制劑在大鼠體內(nèi)的生物利用度遠(yuǎn)高于非諾貝特原料藥，為臨床非諾貝特藥物檢測(cè)和體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究提供了有效的技術(shù)支持。

非諾貝特酸；高效液相色譜法；血藥濃度

非諾貝特是第2代苯氧芳酸類調(diào)血脂藥物，調(diào)脂作用確切，是降低三酰甘油（TG）的首選[1]。作為前藥，非諾貝特在體內(nèi)經(jīng)酯酶作用下，可迅速代謝成非諾貝特酸而起調(diào)血脂作用，具有明顯的降低血清總膽固醇（TC）、TG和升高高密度脂蛋白(HDL)的作用，適用于治療高三酰甘油血癥和高膽固醇血癥，療效優(yōu)于氯貝特，且不良反應(yīng)較少[2]。非諾貝特的水溶性非常差，在水中幾乎不溶[3]，屬于生物藥劑分類中的第2類藥，溶解度低，滲透性高[4]?？诜锒鹊?，直接影響了其臨床療效[5]。非諾貝特在體內(nèi)代謝為非諾貝特酸后，在血漿中檢測(cè)不到前者的原形[1]。為了解非諾貝特在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程，本研究中以酮洛芬為內(nèi)標(biāo)[6]，建立了高效液相色譜(HPLC)法用作非諾貝特在大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的研究方法，并對(duì)比了自制非諾貝特制劑與原料藥在大鼠體內(nèi)的生物利用度?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器、試藥與動(dòng)物

1.1 儀器

UltiMate?3000 Basic Automated型高效液相色譜儀；Chromeleon 6.8色譜數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)(Dionex Corporation Bannockburn IL USA)，包括四元梯度泵、在線脫氣機(jī)、自動(dòng)進(jìn)樣器、柱溫箱(Timberline Instruments，Inc.)；Denver TP－4101型電子天平(Denver Instrument)；Millipore Milli Q UV Plus型純凈水裝置 (American Instrument Exchange Inc.)；Microfuge?高速離心機(jī)(Beckman Coulter)；VX－100型渦旋混合器(National LabnetCo.，Inc.)。

1.2 試藥

非諾貝特(美國藥典標(biāo)準(zhǔn)，純度為99.8%，香港先進(jìn)技術(shù)工業(yè)有限公司）；非諾貝特酸標(biāo)準(zhǔn)品（美國Biofine International＜Vancouver，BC＞公司）；酮洛芬標(biāo)準(zhǔn)品（美國Hawkins Pharmaceutical＜Minneapolis，MN＞公司）；乙腈、甲醇（美國FisherScientific＜FairLawn，NJ＞公司）?？瞻籽獫{(Fisher Scientific，F(xiàn)air Lawn，NJ)取自健康Wistar大鼠，由美國LAMPIRE Biological Laboratories(Pipersville，PA)公司提供。乙腈、甲醇為色譜純，其他試劑為分析純。

1.3 動(dòng)物

Wistar大鼠，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)符合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理會(huì)《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物福利倫理原則》的要求，進(jìn)行設(shè)計(jì)并開展，動(dòng)物合格證編號(hào)為SYXK（粵）2010－0104，室溫下單獨(dú)飼養(yǎng)。

2 方法與結(jié)果

2.1 血藥濃度測(cè)定

2.1.1 色譜條件

預(yù)柱：Phenomenex C18柱(12.5 mm×4 mm，5 μm)；色譜柱：Acclaim?120 column C18柱(150 mm×4.6 mm，2.5 μm)；流動(dòng)相：乙腈－0.2%磷酸溶液(50∶50)，用前經(jīng)過0.5 μm微孔濾膜過濾脫氣；流速：1.0 mL／min；柱溫：30℃；進(jìn)樣量：20 μL；在線脫氣；檢測(cè)波長：297 nm。

2.1.2 溶液配制

非諾貝特酸標(biāo)準(zhǔn)貯備液：經(jīng)過預(yù)試驗(yàn)，血漿樣品中未出現(xiàn)非諾貝特的色譜峰。精密稱取非諾貝特酸10 mg，置10 mL容量瓶中，用乙腈溶解并稀釋至刻度，搖勻，配成質(zhì)量溶度為1 g／L的非諾貝特酸母液；將非諾貝特酸母液逐級(jí)用乙腈稀釋，得100，5，0.1 μg／mL的標(biāo)準(zhǔn)貯備液，－4℃冷藏備用。

內(nèi)標(biāo)溶液：精密稱取酮洛芬標(biāo)準(zhǔn)品 8.0 mg，置100 mL容量瓶中，用乙腈溶解并稀釋至刻度，搖勻，配成質(zhì)量濃度為80 μg／mL的溶液，－4℃冷藏備用。

2.1.3 血漿樣品處理

取血漿100 μL，加入內(nèi)標(biāo)酮洛芬溶液40 μL，混勻，加入乙腈 160 μL，渦旋混合2 min，10 000 r／min離心10 min，取上清液進(jìn)樣20 μL，記錄色譜圖，見圖1。

2.1.4 方法學(xué)考察

專屬性試驗(yàn)：取空白血漿100 μL，加入乙腈200 μL，按2.1.3項(xiàng)下方法操作，得空白血漿色譜圖(圖1 A)；配置含非諾貝特酸和內(nèi)標(biāo)的空白血漿溶液，依法處理，得非諾貝特酸和內(nèi)標(biāo)提取后的血漿標(biāo)準(zhǔn)品色譜圖(圖1 B)?？梢?，內(nèi)標(biāo)和非諾貝特酸的保留時(shí)間分別為9.1 min和19.5 min，互不干擾出峰時(shí)間。結(jié)果表明，乙腈能夠去除血漿中大部分雜質(zhì)，不干擾色譜峰。擬訂色譜條件下內(nèi)標(biāo)和非諾貝特酸方法專屬性良好，可用于大鼠血漿樣本中非諾貝特酸的測(cè)定。色譜圖見圖1。

絕對(duì)回收率：取空白血漿適量，制備低、中、高3個(gè)質(zhì)量濃度非諾貝特酸血漿樣品（質(zhì)量濃度分別為0.05，2.50，80.00 μg／mL）和僅含內(nèi)標(biāo)（質(zhì)量濃度為80 μg／mL）的血漿樣品，按2.1.3項(xiàng)下方法操作，每個(gè)質(zhì)量濃度進(jìn)行5樣品分析，獲得相應(yīng)的峰面積為 A1。同時(shí)，以流動(dòng)相代替血漿制備低、中、高3個(gè)質(zhì)量濃度的非諾貝特酸供試品溶液（質(zhì)量濃度分別為0.05，2.50，80.00 μg／mL）和內(nèi)標(biāo)樣品溶液（質(zhì)量濃度為80.00 μg／mL），每個(gè)質(zhì)量濃度進(jìn)行5樣品分析，獲得標(biāo)準(zhǔn)溶液色譜峰面積為 A0，以相應(yīng)濃度的 A1／A0×100比值計(jì)算非諾貝特酸和內(nèi)標(biāo)的回收率。結(jié)果見表1。結(jié)果表明，非諾貝特酸低、中、高質(zhì)量濃度及內(nèi)標(biāo)的絕對(duì)回收率范圍為99.82%～105.50%，RSD＜5%(n＝5)，表明方法絕對(duì)回收率良好。

相對(duì)回收率：取空白血漿適量，制備低、中、高3個(gè)質(zhì)量濃度非諾貝特酸血漿樣品（質(zhì)量濃度分別為0.05，2.50，80.00 μg／mL），按2.1.3項(xiàng)下方法操作，每個(gè)質(zhì)量濃度進(jìn)行5樣品分析，計(jì)算相對(duì)回收率，評(píng)價(jià)方法的準(zhǔn)確度。結(jié)果表明，非諾貝特酸的平均相對(duì)回收率均為99.26%～100.15%，表明方法的準(zhǔn)確度良好。結(jié)果見表2。

圖1 高效液相色譜圖

表1 非諾貝特酸和內(nèi)標(biāo)在Wistar大鼠血漿中的絕對(duì)回收率(%，n＝5)

表2 非諾貝特酸在Wistar大鼠血漿中的相對(duì)回收率(n＝5)

線性關(guān)系考察：取非諾貝特酸標(biāo)準(zhǔn)貯備液適量，氮?dú)獯蹈?，加入空白血漿100 μL，配制成相當(dāng)于非諾貝特酸血漿質(zhì)量濃度為0.02，0.05，0.10，1.00，2.50，5.00，20.00，50.00，100.00 μg／mL的系列溶液，按2.1.3項(xiàng)下方法操作，每個(gè)質(zhì)量濃度進(jìn)樣5次，進(jìn)樣20 μL，記錄色譜圖。以非諾貝特酸與內(nèi)標(biāo)酮洛芬質(zhì)量濃度比值（X）為橫坐標(biāo)、非諾貝特酸與內(nèi)標(biāo)酮洛芬峰面積比值（Y）為縱坐標(biāo)，用加權(quán)（W＝1／c2）最小二乘法進(jìn)行回歸運(yùn)算，得直線回歸方程，Y＝24.230 34 X＋0.001 8，r＝0.999 4(n＝9)。結(jié)果見表 3，表明非諾貝特酸質(zhì)量濃度在0.02～100.00μg／mL范圍內(nèi)與峰面積比值線性關(guān)系良好。

最低定量限確定：用標(biāo)準(zhǔn)貯備液系列配制成相當(dāng)于非諾貝特酸血漿質(zhì)量濃度為0.02 μg／mL的供試品溶液，氮?dú)獯蹈?，取空白血漿適量，按2.1.3項(xiàng)下方法操作，進(jìn)行5樣品平行樣本分析，進(jìn)樣20 μL。根據(jù)當(dāng)天標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算每個(gè)樣本測(cè)得質(zhì)量濃度和相對(duì)偏差。結(jié)果見表4。結(jié)果表明，該方法所測(cè)非諾貝特酸的最低定量下限可達(dá)0.02 μg／mL，RSD為9.8%(n＝5)，小于15%。

表3 非諾貝特酸在Wistar大鼠血漿中的線性關(guān)系(n＝5)

表4 非諾貝特酸在Wistar大鼠血漿中的最低定量限(n＝5)

精密度試驗(yàn)：取空白血漿，按照標(biāo)準(zhǔn)曲線制備項(xiàng)下方法配制低、中、高3個(gè)質(zhì)量濃度（非諾貝特酸質(zhì)量濃度分別為0.05，2.50，80.00 μg／mL）的樣品，按2.1.3項(xiàng)下方法操作，每個(gè)質(zhì)量濃度進(jìn)行5樣品平行分析，連續(xù)3 d。當(dāng)日制備當(dāng)日測(cè)定，并根據(jù)當(dāng)日標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算樣品測(cè)得質(zhì)量濃度。結(jié)果見表5和表6?？梢?，非諾貝特酸的日內(nèi)精密度在1.06%～5.67%范圍內(nèi)(n＝5)，日間精密度在2.16%～6.87%范圍內(nèi)，相對(duì)誤差均在10%范圍內(nèi)，表明儀器精密度良好。

穩(wěn)定性試驗(yàn)：取空白血漿，按線性關(guān)系考察項(xiàng)下方法配制低、中、高3個(gè)質(zhì)量濃度，考察非諾貝特酸樣品提取后室溫放置12 h，－20℃放置1，7，14 d，以及血漿樣品冷凍前、凍融1次、凍融2次的穩(wěn)定性。結(jié)果見表7至表9?？梢姡侵Z貝特酸血漿樣品室溫放置穩(wěn)定性良好，冷凍1，7，14 d樣品的穩(wěn)定性良好。凍融2次試驗(yàn)結(jié)果良好，不影響測(cè)定結(jié)果，符合方法穩(wěn)定性的要求。

2.1.5 質(zhì)控樣品含量測(cè)定

大鼠血漿樣品分為6批進(jìn)行測(cè)定，每批1條標(biāo)準(zhǔn)曲線，同時(shí)分析低、中、高質(zhì)量濃度的質(zhì)控樣品（非諾貝特酸質(zhì)量濃度為0.05，2.50，80.00 μg／mL）并隨行于未知樣品測(cè)試匯總。取空白血漿，按照標(biāo)準(zhǔn)曲線制備項(xiàng)下方法配制低、中、高3個(gè)質(zhì)量濃度（非諾貝特酸濃度分別為0.05，2.50，80.00 μg／mL）的質(zhì)量控制（QC）樣品，每1個(gè)質(zhì)量濃度進(jìn)行5樣品分析，連續(xù)測(cè)定3 d，根據(jù)當(dāng)日標(biāo)準(zhǔn)

曲線，計(jì)算QC樣品測(cè)得質(zhì)量濃度。根據(jù)QC樣品測(cè)定結(jié)果，計(jì)算測(cè)定方法的準(zhǔn)確度和精密度。根據(jù)當(dāng)批標(biāo)準(zhǔn)曲線求算大鼠血漿樣品質(zhì)量濃度和QC樣品質(zhì)量濃度，要求QC樣品質(zhì)量濃度偏差在±15%范圍內(nèi)，即回收率控制在85%～115%范圍內(nèi)，表示儀器檢測(cè)正常，否則當(dāng)批樣品測(cè)定結(jié)果作廢。結(jié)果見表10。QC樣品結(jié)果表明，低、中、高QC樣品相對(duì)偏差均在±15%范圍內(nèi)，表明大鼠血漿樣品測(cè)定結(jié)果可信。

表5 非諾貝特酸在Wistar大鼠血漿中的日內(nèi)精密度（n＝5）

表6 非諾貝特酸在Wistar大鼠血漿中的日間精密度（n＝5）

表7 Wistar大鼠血漿中的非諾貝特酸提取后室溫放置12 h的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果(n＝5)

表8 Wistar大鼠血漿中非諾貝特酸的－20℃冷凍穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果(n＝5， g／mL)

表9 Wistar大鼠血漿中非諾貝特酸的－80℃凍融穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果(n＝5， g／mL)

表10 Wistar大鼠血漿中的非諾貝特酸QC樣品含量測(cè)定結(jié)果

2.2 大鼠單次口服藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)研究

2.2.1 大鼠單次口服試驗(yàn)

預(yù)先頸部插管雄性 Wistar大鼠 12只（體質(zhì)量300～350 g），試驗(yàn)前3 d可自由飲食。在禁食12 h后，給藥前稱重標(biāo)號(hào)，分為兩組。分別向胃內(nèi)灌注非諾貝特原料藥、非諾貝特自制制劑混懸劑各 2 mL(溶劑為0.3%的CMC－Na溶液)，給藥量為27 mg／kg。分別于灌胃0.25，0.5，0.75，1，2，4，6，8，12，24，36，48 h后，從大鼠的頸部預(yù)插管取血0.3 mL，置肝素化離心管中，立即注射37℃保溫的0.3 mL生理鹽水和0.1 mL肝素。所取血樣離心5 min(4 000 r／min)，吸取上層血漿，置－20℃冰箱中保存，待測(cè)。按2.1.3項(xiàng)下方法制備血漿樣品，采用HPLC法測(cè)定。

2.2.2 數(shù)據(jù)處理

藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算：根據(jù)所測(cè)非諾貝特酸血藥濃度－時(shí)間數(shù)據(jù)，利用Winolin非房室模型計(jì)算主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括半衰期（t1／2）、48 h血藥濃度曲線下面積（AUC0－48）、平均滯留時(shí)間（MTR）、最大血藥濃度（Cmax）和達(dá)峰時(shí)間（Tmax）。Cmax和 Tmax采用實(shí)測(cè)值，AUC為統(tǒng)計(jì)矩計(jì)算值。

相對(duì)生物利用度計(jì)算：非諾貝特酸相對(duì)生物利用度＝AUC0－48(試驗(yàn)制劑)／AUC0－48(參比制劑)×100%。采取五樣本平行測(cè)定，方法學(xué)標(biāo)準(zhǔn)偏差（SD）和相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD%）采用Excel軟件計(jì)算結(jié)果。

2.2.3 測(cè)定結(jié)果與分析

大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)表明，非諾貝特的原料藥吸收非常緩慢，口服生物利用度非常低，但自制制劑生物利用度得到明顯提高。相同給藥情況下，非諾貝特自制制劑 Tmax為1.42 h，達(dá)峰質(zhì)量濃度為（58.17± 14.43）μg／mL，吸收速率大于原料藥，血藥濃度曲線下面積比為原料藥的38倍（自制制劑 AUC0－48／原料藥AUC0－48）。詳見圖2和表11。證明自制制劑對(duì)其口服吸收具有非常重要的改善作用，提高了難溶性藥物非諾貝特的溶解度和吸收。

圖2 Wistar大鼠單次口服非諾貝特原料藥及自制制劑的混懸液后的平均血漿濃度－時(shí)間曲線(給藥量27 mg／kg，n＝6)

表11 Wistar大鼠單次口服非諾貝特原料藥及自制制劑混懸液的動(dòng)力學(xué)參數(shù)(給藥量27 mg／kg，n＝6)

3 討論

調(diào)脂藥非諾貝特口服后在胃腸道迅速吸收分布，分解代謝為活性代謝產(chǎn)物非諾貝特酸，轉(zhuǎn)化為非活性代謝物后通過腎臟和糞便排除[7]。因此根據(jù)《化學(xué)藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，并在文獻(xiàn)[8]報(bào)道的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)，建立了非諾貝特酸在大鼠血漿中測(cè)定的HPLC法。文獻(xiàn)[9－10]報(bào)道了氣相色譜－質(zhì)譜法、HPLC法[11－12]等用于非諾貝特口服后體內(nèi)非諾貝特酸藥代動(dòng)力學(xué)的研究，但分離測(cè)定都較煩瑣。本研究中采用HPLC法操作快速、簡(jiǎn)便，干擾少，影響因素少，分離度良好，靈敏度高，適合藥代動(dòng)力學(xué)或者毒代動(dòng)力學(xué)研究中大量的樣本分析。

文獻(xiàn)[13]報(bào)道中建立了3倍量甲醇沉淀蛋白，高速離心后取上清液進(jìn)樣的方法，結(jié)果提取回收率為97.18% ～107.28%。本研究中采取了乙腈沉淀蛋白法提取，以血漿的2倍體積即可達(dá)到蛋白完全沉淀的效果，血樣預(yù)處理的方法簡(jiǎn)便快捷，選擇性好，提取率高，分析的效率高，方法絕對(duì)回收率為99.82%～105.50%，RSD＜5%，且檢出限低，測(cè)定過程穩(wěn)定，分析費(fèi)用低。本研究中，采用乙腈 ∶0.2%磷酸溶液（50∶50）為流動(dòng)相系統(tǒng)，所得的樣品保留時(shí)間合適，峰形對(duì)稱，色譜分離度和重復(fù)性好，避免了流動(dòng)相中加入緩沖鹽殘留在進(jìn)樣閥中對(duì)高效液相色譜泵、進(jìn)樣器和色譜柱的損傷，有利于樣本快速、準(zhǔn)確地檢測(cè)。檢測(cè)波長選擇286 nm，為非諾貝特酸的最大吸收波長，靈敏度高，最低定量限達(dá)0.02 μg／mL，進(jìn)樣體積小[14]。選取了酮洛芬為內(nèi)標(biāo)，其溶解的特性及色譜行為與非諾貝特酸相似，具有合適的保留時(shí)間，提取回收率相近，血漿雜質(zhì)對(duì)其無干擾，與非諾貝特酸峰之間無干擾，性質(zhì)穩(wěn)定，價(jià)廉易得，滿足作為非諾貝特酸內(nèi)標(biāo)的要求。在方法學(xué)研究中分別對(duì)非諾貝特酸從樣品采集、放置和配制等方面進(jìn)行了穩(wěn)定性研究，發(fā)現(xiàn)非諾貝特酸在樣品提取后室溫放置12 h，－20℃放置1，7，14 d，以及血漿樣品冷凍前、凍融1次、凍融2次的穩(wěn)定性均良好。

非諾貝特自制制劑大鼠灌胃給藥后，其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) Tmax是原料藥的0.5倍，而 Cmax是原料藥的19倍，生物利用度是38倍，表明非諾貝特自制制劑在體內(nèi)的吸收速度較原料藥明顯加快，吸收程度顯著增加[15]。藥－時(shí)曲線符合口服吸收的二室模型[16－17]。本研究中建立的HPLC法，成功地運(yùn)用于檢測(cè)大鼠血漿中非諾貝特的活性代謝產(chǎn)物非諾貝特酸，滿足藥代動(dòng)力學(xué)研究的要求。在給藥劑量范圍內(nèi)，非諾貝特酸在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)符合線性藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律。

綜上所述，本研究中采用了比較簡(jiǎn)單的色譜條件檢測(cè)了非諾貝特在大鼠血漿中的活性代謝產(chǎn)物非諾貝特酸的質(zhì)量濃度，可及時(shí)、準(zhǔn)確地計(jì)算非諾貝特的代謝率，為臨床非諾貝特藥物檢測(cè)和體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究提供了有效的技術(shù)支持。

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Determination and Pharmacokinetic Study of Fenofibrate Active Metabolite in Rat Plasma by HPLC

Zhang Meimei,Lin Wei,Liu Xiaorui,Yin Yizi
(Affiliated Cancer Hospital of Guangzhou Medical University,Guangzhou,Guangdong,China 510095)

Objective To develop an HPLC method for determining the plasma drug concentration of fenofibrate active metabolitefenofibric acid.Methods Acetonitrile precipitated protei and ketoprofen were used as the internal standard.The column was Acclaim? 120 C18.The mobile phase consisted of acetonitrile－0.2% phosphoric acid solution(50∶50).The detection wavelength was 297 nm.Results The retention time of fenofibric acid and ketoprofen were about 9.1 min and 19.5 min,respectively.The standard curve was linear in the concentration range 0.02－100.00 μg／mL(r＝0.999 4).The recoveries were 97.74% －104.13%.The RSD of intraand inter－day assays were both lower than 7%(n＝5).Pretreated solution of fenofibric acid in human plasma was stable.Conclusion The bioavailability of self－made fenofibrate in rats is much higher than that of fenofibrate,which provides effective technical support for the clinical detection of fenofibrate and in vivo pharmacokinetics.

fenofibric acid;HPLC;plasma drug concentration

R965；R969.1；R972＋.6

A

1006－4931(2016)21－0028－06

張媚媚（1984－），女，博士研究生，主管藥師，研究方向?yàn)榫徔蒯屩苿┡c靶向制劑，（電話）020－66673666（電子信箱）zhmm03＠hotmail.com；尹一子（1962－），女，碩士研究生，主任藥師，研究方向?yàn)榭鼓[瘤藥物的臨床合理應(yīng)用及個(gè)體化給藥方案的設(shè)計(jì)，本文通訊作者，（電話)020－66673666（電子信箱）yinyizi6262＠aliyun.com。

2016－07－13；

2016－08－22)

廣州醫(yī)科大學(xué)博士／出國留學(xué)啟動(dòng)基金，項(xiàng)目編號(hào)：2013C66。