喬令瑜，周維，徐宇秋，程娟

干眼是眼科常見的眼表疾病，其病因較多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜[1]。目前，我國干眼的發(fā)病率已達(dá)到21%～30%[2]，且發(fā)病率呈上升趨勢。圍絕經(jīng)期女性是干眼高發(fā)人群，該時期女性干眼發(fā)病率高達(dá)89.5%[3]。目前臨床對圍絕經(jīng)期干眼的治療仍以干眼常規(guī)療法為主，缺乏針對性的治療手段。本文將近年來針對圍絕經(jīng)期干眼的中西醫(yī)研究進(jìn)展予以綜述，以期為后續(xù)研究及優(yōu)化治療方案提供參考。

1 圍絕經(jīng)期干眼的西醫(yī)認(rèn)識

干眼的發(fā)生與性激素分泌異常關(guān)系密切[4]。性激素分布于人的瞼板腺、淚腺、角膜等眼表組織中，并通過其眼表受體調(diào)控眼表的促炎因子表達(dá)和抗炎因子分泌，維持眼表穩(wěn)態(tài)[5]。圍絕經(jīng)期女性由于性腺衰退，激素分泌下降，導(dǎo)致體內(nèi)激素調(diào)節(jié)紊亂，促使眼表產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致干眼的發(fā)生。有研究[6]顯示，和干眼相關(guān)的眼部不適癥狀與月經(jīng)周期中的性激素波動顯著相關(guān)，圍絕經(jīng)期綜合征患者的主訴中也常包含眼部不適。張宏等[7]研究發(fā)現(xiàn)，圍絕經(jīng)期干眼患者的結(jié)膜上皮細(xì)胞標(biāo)志物CXCR3 陽性細(xì)胞表達(dá)率顯著高于非圍絕經(jīng)期干眼患者的水平，推測圍絕經(jīng)期性激素水平的失衡可能導(dǎo)致CXCR3表達(dá)率增高，刺激眼表發(fā)生炎癥反應(yīng)。進(jìn)一步研究[8]發(fā)現(xiàn)，CXCR3 與圍絕經(jīng)期全身性激素的變化雖無直接關(guān)系，但圍絕經(jīng)期干眼患者較非圍絕經(jīng)期干眼患者眼表炎癥的發(fā)生以及炎性細(xì)胞的浸潤更為明顯，這提示眼表炎癥與局部的性激素缺失有關(guān)。

1.1 雌激素

當(dāng)前學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為雌激素會對眼表產(chǎn)生促炎作用[6]，但也有與此相反的觀點。SCUDERI 等[9]研究顯示，補(bǔ)充植物雌激素可以顯著改善絕經(jīng)期后婦女干眼的癥狀和體征。Eduardo等[10]提出，雌激素對維持年輕女性眼表的生理功能有益，對老年女性則無益甚至有害。Truong 等[11]經(jīng)過分析有關(guān)雌激素對干眼癥狀和體征影響的相互矛盾發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為雌激素并非直接作用于眼表，而是通過對雄激素的拮抗而實現(xiàn)對眼表功能的調(diào)控。趙萍等[12]發(fā)現(xiàn)，雌性大鼠去勢后，血清雌二醇和睪酮水平均降低，淚膜破裂時間（tear break-up time，BUT）與淚液分泌試驗（Schirmer I test，SIT）降低，給予性激素治療后，眼表組織促凋亡及抑凋亡因子表達(dá)量即出現(xiàn)變化，推斷性激素水平失衡可能是導(dǎo)致圍絕經(jīng)期干眼的原因。

1.2 雄激素

目前可以明確的是，雄激素可抑制眼表炎癥，維持眼表穩(wěn)態(tài)。雄激素作用于腺泡上皮細(xì)胞，與相應(yīng)的脂質(zhì)產(chǎn)生區(qū)結(jié)合，然后轉(zhuǎn)錄特定的基因以調(diào)控眼表脂質(zhì)的分泌，維持眼表淚液正常分泌，對淚腺及瞼板腺起保護(hù)作用[10]。圍絕經(jīng)期間體內(nèi)雄激素水平明顯偏低，瞼板腺脂質(zhì)分泌不足，導(dǎo)致蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼[13]。同時，雄激素水平降低通過其眼表受體影響淚腺的正常分泌及免疫功能，淚液分泌水平及淚膜穩(wěn)定性降低，將進(jìn)一步對角膜及結(jié)膜產(chǎn)生損害[14]。

2 圍絕經(jīng)期干眼的西醫(yī)治療

干眼常規(guī)治療手段包括淚液替代療法、激素補(bǔ)充療法、抗炎治療、物理療法等，均對圍絕經(jīng)期干眼有不同程度的治療效果，其中正處于研發(fā)階段的雄激素及擬雄激素類滴眼液有望在未來成為圍絕經(jīng)期干眼的特異性治療藥物。由于圍絕經(jīng)期干眼患者常伴有其他全身癥狀，因此，推薦進(jìn)行眼科和婦科聯(lián)合評估制定治療方案。

2.1 淚液替代療法

常見的人工淚液包括玻璃酸鈉滴眼液、聚乙二醇滴眼液等，只能起到暫時緩解干眼癥狀的作用，尋求可針對圍絕經(jīng)期干眼病因治療的滴眼液成為近期研究熱門。有研究[15]認(rèn)為，含有1%脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）的滴眼液治療圍絕經(jīng)期干眼的效果更優(yōu)于人工淚液。江威等[16]采用桑色素滴眼液治療兔的圍絕經(jīng)期干眼，治療后實驗組各項指標(biāo)均明顯優(yōu)于對照組，角膜上皮下神經(jīng)彎曲度減小、密度增加，認(rèn)為桑色素滴眼液可作為雄激素替代藥物應(yīng)用于圍絕經(jīng)期干眼的治療中。雄激素及擬雄激素類滴眼液具有廣泛的應(yīng)用前景。

2.2 激素補(bǔ)充療法

因圍絕經(jīng)期干眼與性激素缺乏有關(guān)，采用激素補(bǔ)充療法（hormone replacement therapy，HRT）治療圍絕經(jīng)期干眼成為可能。Jin 等[17]研究表明，圍絕經(jīng)期干眼患者接受HRT 后BUT延長，瞼板腺功能明顯好轉(zhuǎn)。張素紅等[18]采用HRT 聯(lián)合聚乙二醇滴眼液點眼，治療3 個月后實驗組有效率達(dá)93.4%，獲得良好療效。Feng 等[19]納入88 名絕經(jīng)后1 年以上的干眼婦女，治療組予HRT 療法，發(fā)現(xiàn)HRT 可明顯增加50 歲以下的干眼患者的淚液分泌量，并猜測HRT 對50 歲以上婦女療效不佳，是由于該年齡段婦女眼表的雌激素受體缺失。Sumet 等人[20]對絕經(jīng)后確診為雄激素缺乏的干眼患者予低劑量的經(jīng)皮雄激素治療，證實經(jīng)皮雄激素可在短期內(nèi)緩解絕經(jīng)后干眼患者的癥狀和體征，提高生活質(zhì)量。此外，尚有11 例絕經(jīng)后出現(xiàn)干眼癥狀的女性采用HRT 治療后癥狀減輕的報道[11]。由于長期采取HRT 有可能增加婦女罹患卵巢癌的風(fēng)險[21]，因此，需聯(lián)合婦科對患者全身情況進(jìn)行評估后謹(jǐn)慎采用HRT，以減少副作用的發(fā)生。

2.3 其他療法

非甾體類抗炎藥，如普拉洛芬滴眼液可顯著抑制輕中度干眼患者的眼表炎癥，中重度干眼患者可采用環(huán)孢素A（cyclosporin A，CsA）滴眼液或他克莫司（tacrolimus，又名FK506）滴眼液[22-24]，臨床可視病情酌情使用。5%立他司特滴眼劑（商品名XiidraTM）作為細(xì)胞間黏附因子抑制劑類新藥，治療干眼效果明顯，副作用輕微，已于近期獲得FDA 批準(zhǔn)，該藥有望在干眼治療領(lǐng)域發(fā)揮作用[25]。濕房鏡、熱敷等物理治療手段對圍絕經(jīng)期干眼同樣有效，尚有強(qiáng)脈沖光熱能動療法和熱脈動療法應(yīng)用于干眼且效果良好的報道[26-27]。因此，建議采用物理療法作為圍絕經(jīng)期干眼的輔助治療措施，以提高治療效果，增加患者舒適度。改變生活方式可促進(jìn)干眼癥狀的緩解，如適量增加含ω-3 不飽和脂肪酸食物的攝入[28]、增加環(huán)境濕度、減少電子產(chǎn)品的使用等。由于圍絕經(jīng)期女性激素分泌水平降低，容易出現(xiàn)包括干眼在內(nèi)的一系列身心癥狀，做好宣教及心理疏導(dǎo)工作，有助于緩解患者不適。

3 圍絕經(jīng)期干眼的中醫(yī)認(rèn)識

中醫(yī)學(xué)未對圍絕經(jīng)期干眼有直接記載，可將其歸為“白澀癥”“干澀昏花癥”等范疇?！吨T病源候論》[29]曰：“夫五臟六腑皆有津液，通于目者為淚”，提出了臟腑與眼的密切關(guān)系?！端貑枴ば魑鍤馄穂30]記載：“五臟化液……肝為淚”，“肝開竅于目”，“肝受血而能視”，可見眼與肝的關(guān)系最為緊密。圍絕經(jīng)期女性，因腎虛于下，水不涵木，易致肝膽不和，氣血受遏而目失所養(yǎng)，出現(xiàn)眼干、眼澀等不適癥狀?！豆沤襻t(yī)統(tǒng)·午后昏朦》[31]提出干眼為腎陰虛所致。女子絕經(jīng)后全身生理機(jī)能衰退，腎氣日衰，天癸耗竭，肝血虧損，臟腑精氣不能上輸于目；日久則虛火內(nèi)生，灼傷目珠，導(dǎo)致干眼的發(fā)生。《證治準(zhǔn)繩》[32]記載：“治惟滋陰養(yǎng)水，略帶抑火，以培其本”，認(rèn)為干眼總屬虛證，治以滋陰為要，輔以清熱之法。由上可知，圍絕經(jīng)期干眼的發(fā)生與肝、腎等臟腑的功能失調(diào)密切相關(guān)。

圍絕經(jīng)期干眼患者常伴有潮熱汗出、心悸失眠等其他不適，在本院就診的圍絕經(jīng)期干眼患者的證型也以肝郁氣滯、肝腎陰虛為多。對該病的診斷應(yīng)綜合患者眼部及全身癥狀進(jìn)行辨證，以明晰治療方案。

4 圍絕經(jīng)期干眼的中醫(yī)治療

中醫(yī)具有“一人一法”“一人一方”的診療特色，可針對患者的病情差異，運用中藥內(nèi)服、外治、針灸等多種手段對包括圍絕經(jīng)期干眼在內(nèi)的一系列圍絕經(jīng)期癥狀進(jìn)行治療，療效確切，安全可靠，患者接受度高。近年來鬼針草、密蒙花、淫羊藿等眼科常用中藥陸續(xù)被證實具有擬雄激素作用，成為當(dāng)前研究熱點，并受到臨床廣泛應(yīng)用。

4.1 復(fù)方

李群英等[33]采用一貫煎加味治療圍絕經(jīng)期干眼，認(rèn)為玻璃酸鈉滴眼液點眼加用一貫煎加味對圍絕經(jīng)期干眼具有良好治療效果。楊華等[34]應(yīng)用溫腎逍遙湯口服治療，認(rèn)為溫腎逍遙湯對圍絕經(jīng)期干眼患者的眼部癥狀和各項觀察指標(biāo)均有效，該研究還發(fā)現(xiàn)溫腎逍遙湯可升高雌激素水平，緩解全身癥狀，提高患者生活質(zhì)量。于靜等[35]觀察葆青湯治療圍絕經(jīng)期干眼的療效，總有效率達(dá)92.1%，顯示葆青湯可緩解圍絕經(jīng)期干眼患者主觀癥狀，改善干眼各項指標(biāo)。

4.2 針刺

大量研究證實，針刺可促進(jìn)淚液分泌、提高淚膜穩(wěn)定性、抑制眼表炎癥反應(yīng)，有助于恢復(fù)眼表穩(wěn)態(tài)。Liu 等人[36]對圍絕經(jīng)期干眼患者采用針刺睛明、攢竹、絲竹空等眼周穴聯(lián)合人工淚液治療，治療組眼表疾病指數(shù)（ocular surface disease index，OSDI）評分、BUT 均有改善,認(rèn)為針刺療法可有效緩解干眼癥狀及體征。廖良等[37]針刺睛明、承泣、絲竹空、魚腰及全身穴位加人工淚液治療,結(jié)果顯示，針刺治療可減輕干眼癥狀，改善干眼檢查指標(biāo)，提高視覺質(zhì)量,對患者情緒亦有改善。段小莉等[38]采用腹針聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療圍絕經(jīng)期干眼，患者主觀癥狀及干眼檢查指標(biāo)改善幅度均明顯優(yōu)于對照組，猜測腹針可能對圍絕經(jīng)期女性體內(nèi)激素水平具有調(diào)節(jié)作用。

4.3 外治

中藥外治包括中藥制劑滴眼、中藥熏蒸等，可使藥物直接作用于眼部，維持局部藥物濃度，持續(xù)發(fā)揮藥效。彭曉芳等[39]采用密蒙花滴眼液對去勢雄兔滴眼，4 周后雄兔干眼各項指標(biāo)均有改善，結(jié)膜中炎性因子表達(dá)量下降，MUC5AC 蛋白表達(dá)量增加，認(rèn)為密蒙花滴眼液對去勢雄兔眼表炎癥有改善作用。邵毅等[40]采用鬼針草滴眼液對去勢雌兔滴眼，證實鬼針草滴眼液治療圍絕經(jīng)期兔的干眼有效。因中藥制為滴眼液的技術(shù)難度較高，因此臨床大多選擇中藥熏蒸療法。陳亞娟等[41]采用杞菊甘露方熏蒸加玻璃酸鈉滴眼液治療圍絕經(jīng)期干眼，治療后試驗組各項臨床指標(biāo)的改善程度均優(yōu)于玻璃酸鈉對照組，認(rèn)為杞菊甘露方熏蒸加玻璃酸鈉滴眼液可提高淚膜穩(wěn)定性，促進(jìn)角膜上皮修復(fù)，緩解干眼不適癥狀。

5 動物模型的建立

建模動物可選用大鼠、小鼠、兔。目前圍絕經(jīng)期干眼最常用的建模方法是雙側(cè)卵巢切除法，該法簡單易行，可使動物性激素水平迅速下降并達(dá)到干眼判定標(biāo)準(zhǔn)。但此類模型更符合絕經(jīng)后女性的激素水平，不能準(zhǔn)確模擬出女性圍絕經(jīng)期體內(nèi)性激素的復(fù)雜變化。選用自然衰老（15 個月齡）或4-乙烯基環(huán)己烯(4-vinylcyclohexene,VCH)的代謝物4-乙烯基環(huán)己烯雙環(huán)氧化物(4-vinylcyclohexene dioxide,VCD)注射形成的動物模型與人的圍絕經(jīng)期激素水平變化貼近[42]，或更適用于探究圍絕經(jīng)期干眼與性激素變化的復(fù)雜關(guān)系。此外，在探討雄激素及擬雄激素類藥物對雄激素缺乏型干眼的影響時，尚可選用非那雄胺造模或去勢雄性動物。

6 小結(jié)

綜上所述，圍絕經(jīng)期干眼與性激素具有密切關(guān)系。性激素通過其眼表受體調(diào)控眼表的促炎因子表達(dá)和抗炎因子分泌，對維持眼表穩(wěn)態(tài)具有重要作用，女性圍絕經(jīng)期性激素水平下降，眼表穩(wěn)態(tài)遭到破壞，進(jìn)而導(dǎo)致圍絕經(jīng)期干眼的發(fā)生。目前可以明確的是雄激素在眼表具有抗炎作用，而雌激素對于眼表的作用則看法不一。性激素在圍絕經(jīng)期干眼發(fā)生發(fā)展過程中的具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。圍絕經(jīng)期干眼發(fā)病率較高，然目前臨床缺乏圍絕經(jīng)期干眼的特異性治療方法。近期已有雄激素及擬雄激素滴眼液用于動物及臨床實驗中，并取得了較好療效。基于圍絕經(jīng)期干眼患者常合并有其他圍絕經(jīng)期癥狀，在臨床治療中需視患者個體情況，聯(lián)合婦科進(jìn)行綜合評估，謹(jǐn)慎采用HRT。中醫(yī)治療圍絕經(jīng)期干眼有其獨特優(yōu)勢，中藥內(nèi)服、針刺、熏蒸等方法均有不同程度的治療效果，且可兼顧患者全身癥狀進(jìn)行治療，安全可靠，患者接受度高。因此，在圍絕經(jīng)期干眼治療方案中應(yīng)以中醫(yī)治療為主要手段，輔以眼部抗炎人工淚液補(bǔ)充等手段。