何亞菲，林文華

甲狀腺功能亢進癥是由于甲狀腺過度活躍或儲存的激素被動釋放引起的，此外甲狀腺激素過度治療亦可引起甲狀腺功能亢進，導(dǎo)致甲狀腺功能亢進還是亞臨床甲狀腺功能亢進取決于甲狀腺功能亢進的嚴重程度。甲狀腺功能亢進是指甲狀腺激素(TSH)被抑制(通常無法檢測到)，三碘甲狀腺原氨酸(T3)和/或游離甲狀腺素(FT4)水平升高。亞臨床甲狀腺功能亢進癥是指T3和FT4在正常參考值范圍內(nèi)，血清TSH檢測不到[1]。TSH水平低于正常水平，可將甲狀腺功能亢進癥視為潛在疾病。甲狀腺功能亢進癥患病率為1.2%，其中顯性患病率為0.5%，亞臨床患病率為0.7%[2]。

1 新發(fā)甲狀腺功能亢進與心房顫動的關(guān)系

甲狀腺功能亢進是心房顫動的一個原因。一項大型臨床研究對所有住院的新發(fā)甲狀腺功能亢進癥病人進行30 d隨訪發(fā)現(xiàn)，8.3%的病人新發(fā)心房顫動或心房撲動[2]。甲狀腺功能亢進癥病人冠心病、充血性心力衰竭、瓣膜性心臟病心房顫動發(fā)生率較高[3]。

2 心房顫動為甲狀腺功能亢進癥的預(yù)測因素

Selmer等[4]進行了一項大規(guī)模全國性隊列研究，將門診診斷為新發(fā)心房顫動的病人進行了13年隨訪，以確定他們是否會發(fā)展為甲狀腺功能亢進癥；在13年隨訪中，甲狀腺功能亢進癥發(fā)病率明顯較高，尤其是51～60歲的男性人群。Selmer等[4]進行了較全面的研究，其臨床應(yīng)用包括對新發(fā)心房顫動病人進行甲狀腺功能亢進癥常規(guī)篩查。目前關(guān)于心房顫動后亞臨床甲狀腺功能亢進癥發(fā)病率的研究較少，但常規(guī)甲狀腺檢查可篩查這一人群。甲狀腺功能亢進誘發(fā)心房顫動的機制包括：甲狀腺功能亢進癥病人體內(nèi)β1-腎上腺素能受體和M2-毒蕈堿受體自身抗體形成，可能在甲狀腺功能異常之前引發(fā)心房顫動[5]；心房顫動基因易感性可能與甲狀腺功能亢進有關(guān)[6]；病人甲狀腺功能檢查可能在正常范圍內(nèi)相對升高或下降，這種異?？赡馨l(fā)展為心房顫動，并增加臨床甲狀腺功能亢進癥風(fēng)險[7]。

3 心房顫動和甲狀腺功能亢進癥關(guān)系的病理生理機制

心房顫動是由于雜亂的電活動致微小折返性心動過速所致。Lammers等[8]提出波長理論，描述一個波長是心房肌不應(yīng)期和傳導(dǎo)速度的乘積，根據(jù)這一理論，若病人波長較長，心房顫動會自行終止；心房肌不應(yīng)期、傳導(dǎo)速度或兩者均足夠小，波長足夠短才能引起心房顫動持續(xù)發(fā)作。關(guān)于心房顫動機制存在其他理論，包括解剖基質(zhì)存在和異位心房電位。上述任何一個異常均可能導(dǎo)致心房顫動，患有甲狀腺功能亢進癥和正常甲狀腺功能的心房顫動病人病理生理機制不同。甲狀腺功能亢進癥病人甲狀腺激素升高改變心肌細胞膜β1腎上腺素能受體和M2受體，導(dǎo)致交感神經(jīng)功能增強、心動過速和心房不應(yīng)期縮短。甲狀腺激素在改變離子通道中發(fā)揮重要作用。Watanabe等[9]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素可影響小鼠心房主要離子通道m(xù)RNA表達和電流，甲狀腺激素引起的主要變化：抑制L型鈣離子通道m(xù)RNA表達、上調(diào)超速延遲振流性鉀通道(Kv 1.5)mRNA表達，上述變化導(dǎo)致心肌細胞外向電流增加，內(nèi)向電流減少，動作電位時程(APD)縮短。

另一項比較了甲狀腺功能正常和甲狀腺功能亢進右心房和左心房動作電位持續(xù)時間和全細胞電流的實驗研究，結(jié)果顯示：與左心房相比，甲狀腺功能亢進癥大鼠右心房電位時程明顯縮短，心臟延遲整流鉀電流增加，有利于房性心律失常發(fā)生[10]。Chen等[11]通過探討甲狀腺激素對家兔肺靜脈心肌細胞致心律失常活性的影響，發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素通過下列機制促使房性心律失常的發(fā)生：延長動作電位時程；肺靜脈心肌細胞自發(fā)活動增加；肺靜脈搏動和非搏動心肌細胞延遲后除極發(fā)生率增加。

與上述研究的動物模型相似，甲狀腺功能亢進癥病人發(fā)生心房顫動是由于心房不應(yīng)期縮短，交感神經(jīng)張力增加，心率變異性降低所致。Wustmann等[12]注意到，與無心房顫動的甲狀腺功能正常病人相比，無心房顫動的甲狀腺功能亢進癥病人室上性去極化發(fā)生率增加，治療甲狀腺功能亢進癥后室上除極功能恢復(fù)正常，結(jié)果顯示室上性去極化可能與甲狀腺功能亢進病人發(fā)生心房顫動有關(guān)。Komiya等[13]將入選對象分為3組，Ⅰ組為無甲狀腺功能亢進癥的心房顫動病人，Ⅱ組為無甲狀腺功能亢進癥的陣發(fā)心房顫動病人，Ⅲ組為合并甲狀腺功能亢進癥的陣發(fā)心房顫動病人，所有病人均進行侵入性電生理檢查，結(jié)果顯示竇性心律時Ⅱ組右房電圖異常發(fā)生率(67.1%)明顯高于Ⅰ組(20.0%，P<0.001)和Ⅲ組(22.2%，P=0.009)；Ⅲ組心房有效不應(yīng)期[(187±7)ms]明顯短于Ⅰ組[(215±36)ms，P=0.019]和Ⅱ組[(208±28)ms，P=0.022]，Ⅲ組和Ⅱ組均可見心房內(nèi)傳導(dǎo)延遲。陣發(fā)性心房顫動和甲狀腺功能亢進癥病人心房電生理特征與單純陣發(fā)性心房顫動不同，陣發(fā)性心房顫動和甲狀腺功能亢進癥病人不應(yīng)期縮短和心房內(nèi)傳導(dǎo)延遲可增加心房顫動發(fā)生。心房顫動發(fā)病機制中，甲狀腺功能正常和甲狀腺功能亢進病人之間唯一的共同點是心房內(nèi)傳導(dǎo)延遲。

4 甲狀腺功能亢進合并心房顫動病人的管理

4.1 亞臨床甲狀腺功能亢進與心房顫動的關(guān)系 Sawin等[14]研究顯示，60歲以上亞臨床甲狀腺功能亢進癥病人心房顫動風(fēng)險增加了2.8倍。Heeringa等[15]認為甲狀腺素與心房顫動的相關(guān)機制有3個方面：①活性T3與T3核受體結(jié)合，導(dǎo)致特定的心臟基因表達；②T3通過減少迷走神經(jīng)張力，降低心率變異性，增加心律失常風(fēng)險；③T3導(dǎo)致外周血管舒張，增加心臟前負荷并改變收縮。TSH被認為是發(fā)生心房顫動的一個獨立預(yù)測因子，雖然并無監(jiān)測甲狀腺功能頻率的指導(dǎo)方針，但對老年人甲狀腺功能狀態(tài)進行密切監(jiān)測是很有必要的。

4.2 合并甲狀腺功能亢進的心房顫動病人復(fù)律 心房顫動和甲狀腺功能亢進癥病人由于存在心房頓抑，處于正常甲狀腺功能狀態(tài)8～10周并抗凝至少3周后可進行心臟復(fù)律。甲狀腺功能正?；蚣谞钕俟δ芸哼M的心房顫動病人，復(fù)律治療1年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險較大，2年后復(fù)發(fā)風(fēng)險更大。隨著時間推移，復(fù)律失敗概率顯著增加[16]。Gurdogan等[17]研究顯示，不論甲狀腺功能如何，復(fù)律前長時間心房顫動是復(fù)律后心房顫動復(fù)發(fā)的預(yù)測因素，需進一步研究以確定存在甲狀腺功能亢進癥病史心房顫動病人是復(fù)律治療的最佳人選。

4.3 甲狀腺功能亢進癥病人心房顫動的導(dǎo)管消融治療 目前，導(dǎo)管消融治療甲狀腺功能亢進癥相關(guān)心房顫動療效尚無明確共識。Ma等[18]探討環(huán)狀肺靜脈消融治療甲狀腺功能亢進癥性心房顫動的療效，發(fā)現(xiàn)這是一種可行的治療選擇。一項病例對照研究評估有胺碘酮誘發(fā)的甲狀腺功能亢進(amiodarone-induced hyperthyroidism，AIT)病史病人陣發(fā)性心房顫動的導(dǎo)管消融療效，發(fā)現(xiàn)與無AIT病史的陣發(fā)性心房顫動病人相比，一次肺靜脈隔離消融成功率較低[19]。AIT病史是房性心動過速的獨立預(yù)測因素，心房顫動病人多次消融治療后，與無AIT病史病人復(fù)發(fā)風(fēng)險是相同的。Wang等[20]通過研究合并AIT的陣發(fā)性心房顫動病人早期射頻消融的安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)肺靜脈隔離是安全有效的，雖然術(shù)后3個月內(nèi)房性心律失常發(fā)生率較高，但肺靜脈隔離術(shù)是一種安全有效的治療方法。Machino等[21]對有甲狀腺功能亢進史且甲狀腺功能正常的病人進行射頻消融和肺靜脈隔離，并與無甲狀腺功能亢進史的心房顫動病人進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后兩組心房顫動風(fēng)險無差異。Wongcharoen等[22]研究結(jié)果顯示，有甲狀腺功能亢進史病人一次消融后心房顫動發(fā)生風(fēng)險較高，未評估多次消融后心房顫動復(fù)發(fā)風(fēng)險。甲狀腺功能亢進癥合并心房顫動病人需恢復(fù)正常甲狀腺功能狀態(tài)至少3個月后進行射頻消融。甲狀腺功能正常合并持續(xù)性心房顫動病人可以考慮消融治療；然而，由于復(fù)發(fā)風(fēng)險較高，通常需要進行多次消融。

4.4 甲狀腺功能亢進相關(guān)心房顫動的血栓風(fēng)險 心房顫動顯著增加中風(fēng)和血栓事件風(fēng)險。目前指南推薦使用CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)評估病人腦卒中風(fēng)險，并從抗凝治療中受益。相關(guān)研究顯示，不管CHA2DS2-VASc評分如何，特別是疾病早期，甲狀腺功能亢進和心房顫動可獨立增加血栓發(fā)作風(fēng)險[23]。Chan等[24]進行的一項大型臨床試驗納入1997年7月—2011年12月9 727例非瓣膜性心房顫動病人，基于CHA2DS2-VASc評分中傳統(tǒng)危險因素分析，甲狀腺功能亢進癥合并心房顫動不獨立增加血栓事件風(fēng)險?；加行姆款潉雍图谞钕俟δ芸哼M癥病人，目前有兩條關(guān)于抗凝的主要建議；根據(jù)美國胸科醫(yī)師學(xué)會意見，甲狀腺功能亢進癥不是心房顫動病人血栓形成的獨立危險因素，抗凝應(yīng)基于CHA2DS2-VASc評分；根據(jù)美國心臟病學(xué)院研究，甲狀腺功能亢進癥獨立增加中風(fēng)或血栓形成風(fēng)險，不管CHA2DS2-VASc評分如何，病人應(yīng)在甲狀腺功能亢進癥期間接受抗凝治療[25]。相關(guān)研究中，使用CHA2DS2評分評估患有甲狀腺功能亢進癥和心房顫動病人抗凝治療后獲益情況，之后進行食管內(nèi)超聲以評估可能的血栓形成準確性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡是血栓形成的準確預(yù)測因素[26]，進一步闡明患有甲狀腺功能亢進癥和心房顫動病人，啟動抗凝決策最好是在綜合病人情況基礎(chǔ)上。

4.5 甲狀腺功能亢進癥繼發(fā)心房顫動的處理 甲狀腺功能亢進的病因主要有3種：自身免疫性疾病(Graves病)、毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、毒性腺瘤。主要治療方案是β-受體阻滯劑和抗甲狀腺藥物(丙硫氧嘧啶或甲巰咪唑)治療。雖然β-受體阻滯劑是治療甲狀腺功能亢進癥心律失常的一線藥物，但某些心動過速心肌病病人可能存在血流動力學(xué)異常，在這種情況下，使用短效阻滯劑艾司洛爾評估病人耐受性[16]。血流動力學(xué)狀態(tài)脆弱病人可考慮使用地高辛。由于腎臟清除增加、心房顫動交感神經(jīng)張力增加、迷走神經(jīng)張力降低及地高辛分布較大，因此，需要更大劑量地高辛，必須密切關(guān)注地高辛中毒[27]。β-受體阻滯劑使用禁忌證病人，可使用鈣通道阻滯劑如地爾硫卓或維拉帕米。由于強烈負性肌力效應(yīng)導(dǎo)致射血分數(shù)降低或血流動力學(xué)不穩(wěn)定的病人，應(yīng)避免使用這些藥物。急性發(fā)作時可使用胺碘酮轉(zhuǎn)為正常竇性心律，因為聯(lián)合丙硫氧嘧啶等抗甲狀腺藥物可降低誘發(fā)甲狀腺危象風(fēng)險[28]。由于心房頓抑和血栓形成風(fēng)險，若抗凝治療不充分，必須謹慎使用復(fù)律治療。目前，甲狀腺危象期間抗凝建議尚無共識。甲狀腺危象病人體內(nèi)凝血因子Ⅷ、因子Ⅸ、纖維蛋白原、血管性血友病因子(vWF)、纖溶酶原激活物抑制劑-1和抗凝血酶Ⅲ缺乏，提高循環(huán)系統(tǒng)肝素的清除能力，理論上增加了病人因代謝變化引起的血栓事件風(fēng)險[29]。是否對甲狀腺危象病人進行抗凝治療取決于臨床醫(yī)生，一些臨床醫(yī)生根據(jù)CHA2DS2-VASc評分選擇抗凝，另一些不考慮其他血栓形成的危險因素，在甲狀腺功能亢進期抗凝。

4.6 心房顫動和甲狀腺功能亢進癥病人藥物節(jié)律控制 約2/3的病人達到正常甲狀腺狀態(tài)8～10周后恢復(fù)正常竇性心律，心房顫動和甲狀腺功能亢進癥病人通常不建議使用藥物進行節(jié)律控制[30]?；謴?fù)正常甲狀腺狀態(tài)后仍存在心房顫動的病人通常首選控制室率。胺碘酮可恢復(fù)甲狀腺危象狀態(tài)病人竇性心律，或?qū)Σ荒芸刂菩氖衣实男姆款潉硬∪诉M行慢性治療。雖然胺碘酮在甲狀腺功能亢進癥性心房顫動病人中的應(yīng)用尚無明確研究，但胺碘酮可引起甲狀腺功能亢進和甲狀腺功能減退。

胺碘酮引起的甲狀腺功能亢進癥稱為AIT，并進一步分為兩大類，北美AIT發(fā)病率約3%，缺碘地區(qū)病人發(fā)病率約10%。Ⅰ型AIT多發(fā)生于具有潛在甲狀腺疾病病人中，暴露于胺碘酮治療劑量的碘負荷(每200 mg口服片劑75 mg碘)導(dǎo)致甲狀腺激素合成和釋放增加，稱為Jod-Basedow效應(yīng)。Ⅱ型AIT是在甲狀腺正常組織引起破壞性損害導(dǎo)致已合成的甲狀腺激素釋放，稱為Wolf-Chaikoff效應(yīng)。缺碘地區(qū)Ⅰ型發(fā)病率較高，補碘地區(qū)Ⅱ型更常見[31]。

Czarnywojtek等[32]認為，慢性胺碘酮治療前甲狀腺功能正常的甲狀腺功能亢進病人使用預(yù)防性放射性碘可降低甲狀腺功能亢進發(fā)病率，并有助于維持竇性心律。Kunii等[33]進行的一項研究觀察芐普地爾在合并和不合并甲狀腺功能亢進癥心房顫動病人轉(zhuǎn)換為竇性心律的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論甲狀腺功能如何，芐普地爾是同樣有效的。由于芐普地爾的副作用，若有尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速危險，該藥在一些國家已禁止使用。

4.7 治療甲狀腺功能亢進癥預(yù)防心房顫動 臨床甲狀腺功能亢進病人無心房顫動情況下，為了降低潛在并發(fā)癥風(fēng)險，甲狀腺治療是必要的。對于65歲以上且TSH<0.1 mU/L的病人或年齡<65歲且TSH>0.1 mU/L，有癥狀或其他危險因素(如心臟病或二磷酸鹽治療)的亞臨床甲狀腺功能亢進病人，應(yīng)進行亞臨床甲狀腺功能亢進癥治療[34]。

5 小 結(jié)

隨著年齡增長，心房顫動是常見的心律失常，甲狀腺功能亢進癥合并心房顫動病人的預(yù)后尚未明確，但由于甲狀腺功能亢進癥病人和甲狀腺功能正常心房顫動病人復(fù)發(fā)風(fēng)險相似，因此，認為甲狀腺功能亢進癥合并心房顫動病人預(yù)后與心房顫動病人預(yù)后相似。