張成茹，陳春紅

1977年德國醫(yī)生Gruentzig首次成功實施經(jīng)皮球囊導(dǎo)管冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)，自此開創(chuàng)了介入心臟病學(xué)新時代。隨著醫(yī)療技術(shù)及醫(yī)療器械的不斷發(fā)展與改良，經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)已成為除藥物、冠狀動脈旁路移植術(shù)外，冠狀動脈疾病的三大治療手段之一。PCI可快速、有效、實時地開通梗死相關(guān)血管，使多數(shù)病人獲益，但部分病人PCI術(shù)后反復(fù)出現(xiàn)胸痛、呼吸困難等癥狀，并可能惡性進(jìn)展出現(xiàn)心源性休克、心臟停搏、惡性心律失常及急性心力衰竭等，即心肌無灌注的典型表現(xiàn)，這種現(xiàn)象成為無復(fù)流?，F(xiàn)綜述冠狀動脈無復(fù)流機制、預(yù)防與治療的研究進(jìn)展。

1 冠狀動脈無復(fù)流的機制

冠狀動脈無復(fù)流現(xiàn)象指心外膜冠狀動脈梗阻血管經(jīng)球囊擴張、支架置入等操作后，開通閉塞血管，出現(xiàn)心肌血流和肌灌注減少等，并排除心外膜血管痙攣、剝離及原位血栓形成等因素。完成PCI后，導(dǎo)管室準(zhǔn)確識別有無復(fù)流至關(guān)重要，通常應(yīng)用心肌梗死溶栓治療(TIMI)血流分級、校正的TIMI血流幀數(shù)計數(shù)(CTFC)、血管內(nèi)超聲等評估，若TIMI血流分級<3級，或前向血流達(dá)到TIMI 3級，但供血心肌無有效灌注，提示出現(xiàn)無復(fù)流。無復(fù)流是一種延遲進(jìn)展性臨床表現(xiàn)，一般表現(xiàn)為胸痛再發(fā)、惡性心律失常、呼吸困難甚至心力衰竭，可通過心電圖ST段回落、心肌聲學(xué)造影、單光子發(fā)射計算機斷層掃描(SPECT)及心臟核磁共振等進(jìn)行評估。PCI術(shù)后出現(xiàn)無復(fù)流與心肌挽救療效、大面積心肌梗死、5年死亡率增加等密切相關(guān)。早期識別、早期預(yù)防與治療無復(fù)流可改變病人最終結(jié)局。將無復(fù)流分為結(jié)構(gòu)性無復(fù)流及功能性無復(fù)流。

1.1 結(jié)構(gòu)性無復(fù)流 多數(shù)結(jié)構(gòu)性無復(fù)流具有不可逆性，分析原因是壞死心肌區(qū)域因內(nèi)皮細(xì)胞腫脹及或水腫導(dǎo)致血管完整性喪失，心肌壞死程度取決于缺血嚴(yán)重程度及持續(xù)時間。

1.2 功能性無復(fù)流 功能性無復(fù)流多可逆性，分析原因為微血栓栓塞、微血管痙攣及再灌注損傷，且伴有活化的血小板及中性粒細(xì)胞等炎性因子積聚。

2 無復(fù)流現(xiàn)象的機制類型

Niccoli將無復(fù)流現(xiàn)象的機制類型分為5種[1]。

2.1 缺血性損傷 缺血性損傷首先在動物實驗[2]中被認(rèn)識到，結(jié)扎犬冠狀動脈時間>90 min可見缺血區(qū)域毛細(xì)血管缺血性損傷改變。這些受損心肌區(qū)域常出現(xiàn)級聯(lián)反應(yīng)，表現(xiàn)為損傷的內(nèi)皮血管引起血小板、中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞等及炎性因子聚集，覆蓋于受損內(nèi)皮及或斑塊的表面，縮窄管腔從而減緩血液流速，且缺血區(qū)域常伴有間質(zhì)水腫、局部滲出等壓迫微血管，進(jìn)一步加重缺血。

2.2 再灌注損傷 長時間(>3 h)缺血后行再灌注治療可能加重血管受損，分析可能機制為：炎癥細(xì)胞及因子等形成的栓子流向下游區(qū)域血管可機械性阻塞管腔，炎癥介質(zhì)通過氧化應(yīng)激增加氧自由基、線粒體，通過開放通透性轉(zhuǎn)換孔引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載、血小板異常增加，釋放血栓素A2、血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致一氧化氮生成減少，心肌受損后可能出現(xiàn)自主神經(jīng)功能失調(diào)、α腎上腺素受體亢進(jìn)等因素均誘發(fā)或惡化血管收縮，因此，內(nèi)皮細(xì)胞及間質(zhì)加重受損，最終出現(xiàn)致死性再灌注損傷。

2.3 微血管功能障礙(MVO) MVO分為內(nèi)皮依賴性及非內(nèi)皮依賴性，微血管功能表現(xiàn)與病人機體情況密切相關(guān)，各種不同原因所致MVO均可影響冠狀動脈血流儲備能力，傳統(tǒng)危險因素如年齡偏高、高血壓、高脂血癥[2]及抽煙等均可損害內(nèi)皮血管細(xì)胞，長期慢性高血糖狀態(tài)[3]導(dǎo)致血管舒張能力下降，慢性炎癥亦是臨床常見的有害因素，如C反應(yīng)蛋白與冠狀動脈血流儲備指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，免疫疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等病人血管功能異常發(fā)生率較高。此外，一氧化氮、雌激素、血管局部活性物質(zhì)的代謝失調(diào)等因素均影響血管舒縮能力。

2.4 遠(yuǎn)端微血栓栓塞 介入手術(shù)過程中球囊擴張、支架置入時，血管粥樣硬化物質(zhì)碎裂形成的血栓碎片、激活的血小板及中性粒細(xì)胞等炎性因子增多，這些均可流向血管遠(yuǎn)端，栓子數(shù)量和(或)大小達(dá)到一定程度致遠(yuǎn)端微血管阻力明顯升高。

2.5 個體易感性 個體易感性即為個體差異，或為遺傳性，或為獲得性。目前，針對無復(fù)流的基因干預(yù)尚未證實。因此，無復(fù)流現(xiàn)象個體易患性考慮主要為后天獲得所致，多與病人大量抽煙史、高血糖、高脂血癥等炎癥導(dǎo)致血管長期慢性受損有關(guān)。

3 無復(fù)流的危險因素及風(fēng)險預(yù)測

3.1 無復(fù)流危險因素 包括病人長期大量吸煙及飲酒史、合并高脂血癥及高血糖、合并腎病、合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或系統(tǒng)性紅斑狼瘡等慢性炎癥性疾病、術(shù)前出現(xiàn)心源性休克、低血壓、惡性心律失常、室壁張力大等，術(shù)中應(yīng)用旋磨術(shù)、旋切術(shù)、抽吸不當(dāng)、球囊擴張次數(shù)較多、造影劑劑量過大、術(shù)式復(fù)雜等，分析原因為內(nèi)皮受損、炎性因子增多、血栓負(fù)荷重、血液黏稠度高、冠狀動脈灌注壓低等[4]。

3.2 風(fēng)險預(yù)測 PCI術(shù)前應(yīng)用SYNTAX評分可有效預(yù)測無復(fù)流發(fā)生，有研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值是無復(fù)流的獨立預(yù)測因素[5]，C反應(yīng)蛋白與白蛋白比值具有較高的臨床預(yù)測價值；其他預(yù)測指標(biāo)包括C反應(yīng)蛋白、白蛋白水平、白細(xì)胞計數(shù)等；血管因素包括血管彌漫病變、高血栓負(fù)荷、梗死相關(guān)血管粗大、瘤樣擴張、鈣化病變、靜脈橋血管等。此外，發(fā)病至行PCI時間過長亦可增加無復(fù)流發(fā)生風(fēng)險。

4 冠狀動脈無復(fù)流的藥物治療

4.1 新型P2Y12受體拮抗劑 包括氯吡格雷及新型藥物替格瑞洛、普拉格雷、坎格瑞洛等，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林是目前推薦的冠心病抗栓策略，但低反應(yīng)性是氯吡格雷的不足。CREATIVE研究證實，雙抗聯(lián)合西洛他唑可顯著降低血小板低反應(yīng)性和主要心血管不良事件(MACE)發(fā)生率，且未增加出血風(fēng)險[6]。有研究證實，普拉格雷、替格瑞洛相較于氯吡格雷可明顯預(yù)防血栓事件，同時增加了出血風(fēng)險[7]。替格瑞洛具有強效的抗血小板作用，有研究證實，替格瑞洛可有效降低無復(fù)流發(fā)生，減少PCI術(shù)后MACE發(fā)生，且未增加出血風(fēng)險[8]。

4.2 糖蛋白ⅡB/ⅢA拮抗劑 替羅非班、依替巴肽、阿昔單抗等屬于非肽類酪氨酸衍生物，屬于有效的可逆性非肽類抗血小板藥物，通過抑制活化血小板與中性粒細(xì)胞、纖維蛋白原等聚集及與受損內(nèi)皮細(xì)胞黏附，有效減少血栓形成、血管收縮，進(jìn)而減少無復(fù)流，增加再灌注。目前臨床應(yīng)用較多的是替羅非班，具有起效快、半衰期短，停藥后即可恢復(fù)血小板功能，PCI中防治無復(fù)流療效值得肯定。2018年歐洲血運重建指南建議：ST段抬高型心肌梗死病人行直接PCI治療，若出現(xiàn)無復(fù)流或血栓栓塞并發(fā)癥，應(yīng)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑(Ⅱa，C)。

4.3 溶栓治療 溶栓劑可直接激活纖溶酶原并轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶使血栓內(nèi)纖維蛋白裂解，從而發(fā)揮溶栓作用。由于對各級血管內(nèi)已形成的血栓均有溶解作用，故可減輕機體血栓負(fù)荷，恢復(fù)心肌灌注。溶栓操作簡單易行，可在臨床推廣應(yīng)用。目前關(guān)于ST段抬高型心肌梗死病人行冠狀動脈內(nèi)溶栓的研究較少，今后需要大量臨床試驗證實此結(jié)論。

4.4 山莨菪堿 山莨菪屬于是非單一的M受體阻斷劑，可調(diào)節(jié)微血管張力，改善和預(yù)防無復(fù)流現(xiàn)象，抑制血小板聚集，抗血栓形成、細(xì)胞凋亡及鈣拮抗、抗氧化及清除過氧化物等。李偉等[9]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用山莨菪堿可提高冠狀動脈平均灌注壓，進(jìn)而增加心肌灌注，有效改善無復(fù)流現(xiàn)象，且該藥安全，無嚴(yán)重毒副作用。

4.5 尼可地爾 尼可地爾是一種ATP敏感的鉀離子通道開放劑并兼有類硝酸酯作用，前者通過封閉線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔[10]減少細(xì)胞內(nèi)鈣超載同時抑制中性粒細(xì)胞聚集與活化，從而預(yù)防再灌注性損傷，后者通過擴張冠狀動脈，進(jìn)而降低心臟前負(fù)荷。Sadamatsu等[11]發(fā)現(xiàn)，尼可地爾相較于硝酸酯類藥物能顯著改善冠狀動脈慢血流型心絞痛癥狀。2018年，日本心血管干預(yù)和治療協(xié)會[12]制定的《急性心肌梗死介入共識》推薦冠狀動脈內(nèi)應(yīng)用尼可地爾處理無復(fù)流，認(rèn)為該藥與TIMI血流及左心室功能改善密切相關(guān)。

4.6 硝普鈉 硝普鈉是目前臨床常用的血管擴張劑，可直接提供一氧化氮從而表現(xiàn)出強大且持久的血管擴張作用，有研究發(fā)現(xiàn)，硝普鈉可有效預(yù)防無復(fù)流發(fā)生[13]，分析原因為硝酸甘油常依賴于血管內(nèi)皮產(chǎn)生一氧化氮，且該藥通常只作用于較大的冠狀動脈。因此，硝普鈉可有效改善梗死區(qū)域微循環(huán)。

4.7 腺苷 腺苷是一種主要存在于心肌及內(nèi)皮的內(nèi)源性嘌呤核苷，具有擴張血管、減少自由基生成、抑制血小板聚集等作用[14]。美國心血管造影和介入?yún)f(xié)會(SCAI)建議將腺苷作為防治無復(fù)流的一線藥物。與標(biāo)準(zhǔn)PCI術(shù)相比，腺苷干預(yù)后肌肉壞死率明顯降低，提示腺苷可減少PCI術(shù)相關(guān)的心肌損傷。腺苷可減少冠狀動脈介入術(shù)后無復(fù)流發(fā)生，但病人術(shù)后半年生存率和防治再梗死及心力衰竭發(fā)生等并未獲益，且腺苷易導(dǎo)致心動過緩、低血壓及房室傳導(dǎo)阻滯等不良反應(yīng)。

4.8 鈣離子通道拮抗劑 常用于治療無復(fù)流的鈣通道阻滯劑包括維拉帕米、地爾硫卓等，均屬于L-型鈣離子拮抗劑，通過降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子而擴張內(nèi)皮依賴性血管，從而改善心肌灌注[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈內(nèi)應(yīng)用地爾硫卓可降低無復(fù)流發(fā)生率及術(shù)后半年MACE發(fā)生率[16]。但鈣離子拮抗劑具有一過性房室傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險。

4.9 他汀類藥物 他汀類藥物屬于羥甲基戊二酸單酰-輔酶A還原酶抑制劑，可有效降低膽固醇，具有穩(wěn)定斑塊、保護血管內(nèi)皮、抑制血小板活性、抗炎、抗氧化等作用。動物實驗發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可減少心肌缺血-再灌注后無復(fù)流發(fā)生。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)劑量他汀類藥物相比，強化他汀類藥物治療可進(jìn)一步降低冠心病病人心血管事件的發(fā)生率[17-18]。

4.10 中藥 麝香保心丸具有調(diào)節(jié)血管舒縮、促進(jìn)血管新生、保護血管內(nèi)皮等功能，對缺血性心肌病及擴張型心肌病均有良好的作用。通心絡(luò)含有多種中藥成分，可顯著減小再灌注后心肌無復(fù)流面積。參麥注射液、參附注射液、丹紅注射液等均可改善再灌注損傷。

4.11 其他 環(huán)孢菌素A、利拉魯肽[19]、胰島素抵抗治療[20]、血管生成素4、環(huán)絲氨酸等藥物的小樣本量研究發(fā)現(xiàn)對無復(fù)流有改善作用，未在臨床中廣泛應(yīng)用，今后需要大樣本臨床數(shù)據(jù)支持。

5 冠狀動脈無復(fù)流的非藥物治療

5.1 血栓抽吸 血栓抽吸存在一定的爭議。TAPAS試驗指出，血栓抽吸組心肌呈色分級(MBG)更高，隨訪12個月死亡率更低[21]，美國心臟病學(xué)會/美國心臟學(xué)會/心血管造影與介入治療協(xié)會血運重建指南已將常規(guī)血栓抽吸作為Ⅲ類推薦。

5.2 遠(yuǎn)端栓塞保護裝置 PCI手術(shù)時，在靶病變遠(yuǎn)端放置一個回收并阻擋血栓及斑塊碎片的裝置是否可降低無復(fù)流發(fā)生？ST段抬高型心肌梗死病人應(yīng)用遠(yuǎn)端保護裝置可抽取出血栓及斑塊碎片，但未提高心肌再灌注水平或改善遠(yuǎn)期預(yù)后，考慮可能是ST段抬高型心肌梗死病人行PCI過程中形成的栓子偏小且數(shù)量較多有關(guān)。目前暫不推薦將遠(yuǎn)端栓塞保護裝置作為臨床常規(guī)應(yīng)用。

5.3 主動脈內(nèi)球囊反搏 主動脈內(nèi)球囊反搏裝置通過增加舒張期冠狀動脈血流，進(jìn)而增加心肌灌注。冠狀動脈介入出現(xiàn)頑固性無復(fù)流且同時伴有血流動力學(xué)不穩(wěn)定的病人應(yīng)用主動脈內(nèi)球囊反搏，可顯著減少無復(fù)流發(fā)生并降低MACE發(fā)生率。

5.4 延遲支架置入 延遲支架置入較直接支架置入能顯著減小心肌梗死面積并減少無復(fù)流發(fā)生。因此，2017年歐洲心臟病學(xué)會非ST段抬高型心肌梗死指南提出不推薦常規(guī)使用此方法。

5.5 缺血預(yù)適應(yīng)及缺血后適應(yīng) 缺血預(yù)適應(yīng)指遠(yuǎn)離局部缺血器官部分反復(fù)多次的可逆性缺血刺激，使局部器官耐受長時間缺血，從而保護缺血器官。缺血后適應(yīng)指長期缺血后再灌注早期，反復(fù)短暫再灌注與缺血的循環(huán)刺激可減輕心肌缺血再灌注損傷。目前這些研究確切機制尚不明確，基礎(chǔ)研究[22-23]及小樣本研究[24-25]得到陽性結(jié)論，仍需大樣本研究支持。

5.6 其他 其他預(yù)防無復(fù)流的非藥物策略包括低溫療法、冠狀動脈內(nèi)供氧、M-Guard支架等新方法及新技術(shù)，但目前處于理論或基礎(chǔ)研究階段，有效性及安全性有待明確。

PCI術(shù)開通大血管后，前向血流恢復(fù)，需密切關(guān)注無復(fù)流發(fā)生，微循環(huán)得到有效灌注，才能達(dá)到挽救心肌、保護心臟功能的目的。無復(fù)流發(fā)生機制復(fù)雜，且通常不是一種原因所致，從危險因素出發(fā)，優(yōu)化PCI術(shù)過程，充分認(rèn)識無復(fù)流，采取有效手段可使病人獲益最大化。