李 歡，廖現(xiàn)秋，盧 玲，汪順貴，玉 倩，李華霞，刁麗梅

癲癇是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有發(fā)作性、短暫性、重復(fù)性和刻板性的特點，頻繁的癲癇發(fā)作造成不可逆性神經(jīng)功能損害。有研究顯示，全球約7 000萬例癲癇病人，每年新發(fā)病病人約240萬例[1]。西藥是治療癲癇的主要措施，但副作用大且易反復(fù)；中醫(yī)中藥治療癲癇具有療效好、副作用小等優(yōu)勢逐漸受到學(xué)者重視，中藥及有效成分的作用靶點在預(yù)防和治療癲癇方面取得了顯著療效。現(xiàn)綜述中藥有效成分調(diào)控海馬區(qū)域相關(guān)蛋白及因子、清除氧自由基、調(diào)節(jié)氨基酸及炎性因子等多靶點及機制治療癲癇的研究進展。

1 中藥有效成分調(diào)控海馬區(qū)域相關(guān)蛋白基因治療癲癇

神經(jīng)保護機制對癲癇發(fā)作的預(yù)防和治療具有重要意義，通過調(diào)控相關(guān)蛋白水平，可減少海馬神經(jīng)元損害進而達到治療癲癇的目的[2]。嚴瑤瑤等[3]通過建立顱腦損傷模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鉤藤能減少膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)陽性細胞數(shù)量和轉(zhuǎn)化生長因子β2(TGF-β2)蛋白表達(P<0.05)，減少腦部異常放電，減輕腦水腫(P<0.05)，具有神經(jīng)功能保護作用。歐陽龍強等[4]研究表明，黃芩苷通過上調(diào)抗凋亡基因B淋巴細胞瘤-2(Bcl-2)表達，抑制凋亡因子天冬氨酸蛋白水解酶-3(Caspase-3)、Bax表達，發(fā)揮抗細胞凋亡作用，從而減少癲癇發(fā)作頻次。柳朝陽等[5]研究川芎嗪對癲癇大鼠血清白細胞介素-2(interleukin-2，IL-2)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)表達的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)川芎嗪在致癇前干預(yù)可有效縮短癲癇大鼠發(fā)作潛伏期。林青等[6]給予癲癇持續(xù)狀態(tài)模型大鼠腹腔注射姜黃素，認為姜黃素可降低海馬神經(jīng)元S蛋白-β(S-100β)蛋白水平，發(fā)揮神經(jīng)保護作用，其機制可能通過減少S100B陽性細胞數(shù)量，抑制星形膠質(zhì)細胞異常激活。趙爽等[7]發(fā)現(xiàn)，靈芝三萜化合物或外源性神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1)可降低炎性因子含量，推測靈芝三萜化合物或外源性神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1)可能通過抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)活性，降低S-100β、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、C反應(yīng)蛋白(CRP)及降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)蛋白表達，發(fā)揮腦神經(jīng)保護作用。上述研究顯示，海馬區(qū)多種蛋白及因子參與癲癇發(fā)病過程，通過藥物靶向調(diào)控作用于相關(guān)海馬區(qū)的蛋白基因，可減少炎癥反應(yīng)并抑制神經(jīng)元異常放電，改善腦神經(jīng)功能損害。上述研究包含了鉤藤、黃芩苷、川芎嗪、姜黃素、靈芝三萜等不同中藥有效成分，通過調(diào)控海馬區(qū)TGF-β2，Bcl-2、Caspase-3、IL-6、TNF-α、S100B、MAPK14等不同蛋白及因子表達，從而減少癲癇發(fā)作的潛伏期。

2 中藥有效成分通過清除氧自由基治療癲癇

相關(guān)研究顯示，氧化應(yīng)激與癲癇發(fā)病密切相關(guān)，而自由基清除劑對腦神經(jīng)元具有保護作用，因此具有抗氧化應(yīng)激、清除氧自由基作用的藥物治療可能改善癲癇癥狀[8]。龐博等[9]研究發(fā)現(xiàn)甘松、石菖蒲通過抑制氧自由基損傷，降低過氧化物酶活力，從而減少神經(jīng)細胞凋亡?？赡苁峭ㄟ^激活核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)或血紅素加氧酶1(HO-1)通路，提高抗氧化應(yīng)激因子Nrf2及HO-1水平，提示甘松、石菖蒲的有效成分具有強抗氧化作用。龔磊等[10]發(fā)現(xiàn)石菖蒲揮發(fā)油可增強超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)含量，減輕氧自由基對腦神經(jīng)元損傷，具有抗驚厥作用。楊江河等[11]實驗發(fā)現(xiàn)紅景天苷(Sal)可縮短癲癇大鼠到達平臺潛伏期，提高癲癇大鼠學(xué)習(xí)記憶認知功能，可能是由于癲癇發(fā)作后SOD、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、谷胱甘肽(GSH)表達水平明顯降低，而紅景天苷預(yù)處理可逆轉(zhuǎn)其相對含量，顯著降低MDA水平。此與張軍臣等[12]研究槲皮素對癲癇大鼠抗氧化應(yīng)激結(jié)果一致，表明紅景天苷在抗癲癇機制作用方面可能與槲皮素有類似的藥理功能。劉健翔等[13]發(fā)現(xiàn)造模前后給甘草黃酮均能顯著降低模型小鼠自發(fā)性癲癇的發(fā)作頻率，且能顯著減輕致癇后氧化應(yīng)激導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡及學(xué)習(xí)記憶障礙，分析可能與甘草黃酮的強抗氧化活性相關(guān)。王青梅等[14]發(fā)現(xiàn)和厚樸酚可緩解癲癇發(fā)作導(dǎo)致的氧化應(yīng)激和自噬降解障礙，減少神經(jīng)元凋亡數(shù)量，提高學(xué)習(xí)記憶能力。姜珊等[15]實驗發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可減輕癲癇所致認知功能障礙。由此可見，甘松、石菖蒲、紅景天苷和甘草黃酮、和厚樸酚、槲皮素這些有效成分可不同程度地清除氧自由基，保護腦組織，提高認知功能。

3 中藥有效成分調(diào)節(jié)氨基酸水平治療癲癇

癲癇的發(fā)生發(fā)展過程與谷氨酸、γ-氨基丁酸及甘氨酸等多種腦內(nèi)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)密不可分[16]。趙辰生[17]實驗結(jié)果顯示，經(jīng)銀杏葉提取物預(yù)處理后N-甲基-D-天冬氨酸受體(NR2A)陽性表達率減少，神經(jīng)肽(NPY)陽性表達率提高，證明抗癲癇機制可能通過穩(wěn)定NPY、NR2A表達有關(guān)，從而減輕興奮性神經(jīng)毒作用。潘永麗等[18]通過觀察天麻素對戊四氮誘導(dǎo)癲癇模型大鼠絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(p-AKT)和Caspase-3的影響，發(fā)現(xiàn)天麻素可明顯減少海馬區(qū)細胞變性壞死，降低p-AKT、Caspase-3蛋白的表達，認為天麻素發(fā)揮治療癲癇的作用與此機制相關(guān)。陳力[19]研究柴胡皂苷對癲癇大鼠皮質(zhì)和海馬區(qū)谷氨酸、γ-羥基丁酸含量的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷組皮質(zhì)和海馬區(qū)γ-羥基丁酸陽性細胞數(shù)較多(P<0.05)，認為柴胡皂苷通過提高癲癇大鼠γ-羥基丁酸免疫反應(yīng)陽性細胞數(shù)量，降低癲癇大鼠皮質(zhì)和海馬腦區(qū)興奮性氨基酸谷氨酸水平，從而改善皮質(zhì)和海馬腦區(qū)神經(jīng)紊亂結(jié)構(gòu)，減輕神經(jīng)損害，起到治療癲癇的作用。李敏等[20]實驗動物模型發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可保護海馬神經(jīng)元，減少海馬自發(fā)放電頻率，穩(wěn)定癲癇大鼠腦組織谷氨酸和γ-氨基丁酸水平，發(fā)揮抗癲癇作用。傅思瑩等[21]實驗證明β-細辛醚通過下調(diào)氨基酸調(diào)控電壓門控系統(tǒng)Na+、K+離子通道，調(diào)節(jié)興奮性與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)含量，減少癲癇發(fā)生。通過銀杏葉提取物、天麻素等中藥有效成分調(diào)控氨基酸水平實現(xiàn)抗癲癇作用。

4 中藥有效成分調(diào)控炎性因子治療癲癇

癲癇的發(fā)病機制與炎癥反應(yīng)有關(guān)，調(diào)節(jié)相關(guān)炎性因子是防治癲癇的策略之一。張桐[22]發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參片能顯著抑制患兒血清NSE、IL-6和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，改善腦組織微循環(huán)及代謝，降低腦神經(jīng)元損害，從而改善癲癇病人記憶功能。晏玉奎等[23]將26只癲癇大鼠隨機分為虎杖苷組、對照組，每組13只，治療1個月后，虎杖苷組海馬區(qū)P-糖蛋白(P-gp)表達含量優(yōu)于假手術(shù)組(P<0.05)，且虎杖苷組可減少癲癇發(fā)作頻率及縮短持續(xù)時間(P<0.05)，說明虎杖苷可能通過減輕炎癥反應(yīng)損害，進一步下調(diào)氧化應(yīng)激表達產(chǎn)物及P-gp表達水平，發(fā)揮抗癲癇的作用。Chen等[24]實驗研究發(fā)現(xiàn)，天麻素可抑制促炎癥細胞因子白細胞介素-1β(IL-1β)和TNF-α表達，同時增加抗炎細胞因子白細胞介素-10(IL-10)表達水平，減少癲癇發(fā)作評分，延長間歇期，提高腦電圖療效。王國輝等[25]發(fā)現(xiàn)靈芝三萜化合物不僅具有益氣滋陰、扶正固本功效，還可抑制炎性細胞因子表達，修復(fù)損傷海馬細胞。上述研究提示炎性因子在癲癇發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，中藥有效成分可減輕腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，減少癲癇發(fā)作頻次并有效改善癲癇病人認知功能。

5 中藥有效成分其他途徑治療癲癇的作用

吁誠銘等[26]發(fā)現(xiàn)茯苓皮總?cè)凭哂锌拱d癇活性并減少神經(jīng)毒性的作用。Visweswari等[27]發(fā)現(xiàn)積雪草提取物在戊四氮(PTZ)誘導(dǎo)癲癇發(fā)作前干預(yù)，可降低乙酰膽堿含量，增強乙酰膽堿酯酶活性，從而抑制癲癇樣活動。曾祥昌等[28]實驗研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷C-K可顯著增強癲癇發(fā)作間歇期。周燕利等[29]通過建立癲癇模型給予姜黃素治療后發(fā)現(xiàn)通過調(diào)節(jié)Toll樣受體4(TLR4)/核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)信號通路發(fā)揮神經(jīng)保護作用。朱孔利等[30]研究發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖可延長癲癇發(fā)作潛伏期或抑制癲癇發(fā)作，推測靈芝多糖可能通過激活MAPK信號通路，提高鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶和GSH-Px活性，降低癲癇大鼠海馬區(qū)MAPK14活性，從而降低神經(jīng)元興奮性。上述結(jié)果表明，中藥有效成分通過抑制膽堿酯能通路、靶向調(diào)節(jié)信號通路等發(fā)揮治療癲癇的作用。

6 小 結(jié)

隨著對癲癇作用機制的不斷研究發(fā)現(xiàn)，癲癇的發(fā)生與諸多因素密切相關(guān)，包括海馬蛋白、因子及相關(guān)信號通路參與調(diào)控，導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)，進而損傷腦部神經(jīng)功能，最終誘發(fā)癇性發(fā)作。通過中藥及有效成分作用于相關(guān)靶點或調(diào)控相關(guān)信號通路，可阻斷炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等一系列的連鎖反應(yīng)，從而起到保護神經(jīng)元的作用，有效減少癲癇發(fā)作。