閆思雨，馬麗紅

隨著人口的老齡化和各類心血管疾病診治水平的提高，心力衰竭已成為我國(guó)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]，應(yīng)全面防控危險(xiǎn)因素，進(jìn)而降低死亡率。多種病理因素均參與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，目前越來(lái)越多研究支持腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在心力衰竭發(fā)病機(jī)制中的作用，即“心力衰竭的腸道假說(shuō)”。這一假說(shuō)表明，心排血量減少和全身充血增加導(dǎo)致腸道黏膜缺血及水腫，腸道通透性增加，從而增加細(xì)菌易位和循環(huán)內(nèi)毒素，引起多種機(jī)制導(dǎo)致心力衰竭病理進(jìn)展，從而影響病人預(yù)后[2-3]。氧化三甲胺是腸道菌群代謝物三甲胺的肝臟氧化產(chǎn)物[4]。既往研究證實(shí)，氧化三甲胺介導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，循環(huán)氧化三甲胺水平升高與心肌梗死、腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[4-5]。有研究證實(shí)，高水平氧化三甲胺與心力衰竭不良預(yù)后具有相關(guān)性[6]，與相關(guān)研究結(jié)果[7]不一致，因此，氧化三甲胺預(yù)測(cè)心力衰竭預(yù)后的作用存在一定爭(zhēng)議。目前研究結(jié)果僅說(shuō)明氧化三甲胺與心力衰竭不良預(yù)后有一定的相關(guān)性而非因果性，氧化三甲胺參與心力衰竭進(jìn)展的確切機(jī)制尚未明確?，F(xiàn)綜述氧化三甲胺在心力衰竭進(jìn)程中的可能作用及研究進(jìn)展，以期為心力衰竭的腸道假說(shuō)提供依據(jù)。

1 氧化三甲胺概述

磷脂酰膽堿是人類膳食中獲得膽堿的主要來(lái)源[8]，如蛋類、奶類、紅肉、魚(yú)類等，此外少量磷脂酰膽堿是在人體內(nèi)源性形成，并由膽汁排出[9]。磷脂酰膽堿可在小腸被胰磷脂酶D消化產(chǎn)生游離膽堿，含有胰磷脂酶D的腸道菌群參與這一過(guò)程[10]。生成的膽堿在三甲胺裂解酶催化下裂解產(chǎn)生三甲胺[11]。三甲胺的產(chǎn)生除了通過(guò)三甲胺裂解酶催化膽堿分解之外，還通過(guò)其他酶與相應(yīng)底物發(fā)生反應(yīng)而產(chǎn)生，如肉堿單氧合酶、甜菜堿還原酶、氧化三甲胺還原酶。三甲胺形成后被血液吸收，通過(guò)門(mén)脈循環(huán)進(jìn)入肝臟，并在肝臟中經(jīng)過(guò)黃素單氧化酶氧化形成氧化三甲胺，多種黃素單氧化酶催化這一過(guò)程，包括黃素單氧化酶1、黃素單氧化酶2、黃素單氧化酶3，其中黃素單氧化酶3數(shù)量較多且活性較強(qiáng)，是這一反應(yīng)的主要催化劑[12]。

Wang等[13]首次發(fā)現(xiàn)氧化三甲胺在心血管疾病中的作用，他們對(duì)健康人群和心血管疾病人群血漿代謝產(chǎn)物進(jìn)行區(qū)分，以質(zhì)譜及液相色譜為基礎(chǔ)的代謝組學(xué)方法明確了預(yù)測(cè)心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)物質(zhì)，其中3種小分子物質(zhì)呈明顯相關(guān)性，經(jīng)研究確定的是膽堿、甜菜堿和氧化三甲胺。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以灌胃或腹腔注射方式給予無(wú)菌小鼠氧化三甲胺前體物質(zhì)，分析氧化三甲胺來(lái)源，結(jié)果證實(shí)膽堿代謝和腸道菌群在氧化三甲胺形成、巨噬細(xì)胞膽固醇增加及泡沫細(xì)胞形成等過(guò)程中至關(guān)重要[5]。已有臨床研究證實(shí)，氧化三甲胺在心血管疾病方面具有預(yù)測(cè)作用，如動(dòng)脈粥樣硬化[4-5]、心力衰竭[6，14-17]等；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外研究一定程度解釋了氧化三甲胺促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化[5]、引起心臟增大和心肌纖維化[18]、抑制心肌能量代謝[19]、引起鈣離子處理功能障礙[20]、加重炎癥反應(yīng)[21]等機(jī)制。是否通過(guò)干預(yù)腸道菌群或相關(guān)酶，改變氧化三甲胺水平，進(jìn)而影響病人心血管疾病預(yù)后已成為目前的研究熱點(diǎn)。

2 氧化三甲胺對(duì)心力衰竭病人臨床預(yù)后的預(yù)測(cè)作用

2.1 高水平氧化三甲胺與心力衰竭病人不良預(yù)后相關(guān) 心力衰竭病人預(yù)后較差，有研究表明，心力衰竭病人循環(huán)氧化三甲胺水平高于非心力衰竭病人，且血清高水平氧化三甲胺與心力衰竭病人不良預(yù)后相關(guān)[6，14-17]。一項(xiàng)隊(duì)列研究納入720例接受冠狀動(dòng)脈造影并隨訪5年的穩(wěn)定性心力衰竭病人并進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示循環(huán)氧化三甲胺高水平提示具有較高的長(zhǎng)期死亡風(fēng)險(xiǎn)[15]。Suzuki等[6]研究表明，更低的氧化三甲胺水平與慢性心力衰竭病人較好的預(yù)后相關(guān)，該研究證明兩者相關(guān)性不受慢性心力衰竭治療藥物的影響。一項(xiàng)納入1 208例心肌梗死后心力衰竭病人的前瞻性隊(duì)列研究得到相似的結(jié)論，結(jié)果表明氧化三甲胺是預(yù)測(cè)心肌梗死后慢性心力衰竭病人發(fā)生主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的有效指標(biāo)[14]。一項(xiàng)關(guān)于氧化三甲胺與高齡心力衰竭病人心功能相關(guān)性的臨床研究顯示，較高水平的氧化三甲胺老年慢性心力衰竭病人心功能較差，氧化三甲胺可能作為評(píng)估老年慢性心力衰竭病人心功能的一項(xiàng)重要標(biāo)志物[17]。

氧化三甲胺是否介導(dǎo)心力衰竭的發(fā)生發(fā)展有待進(jìn)一步研究，相關(guān)證據(jù)表明兩者相關(guān)性，不能排除氧化三甲胺是反映其他介導(dǎo)心力衰竭進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)因子的標(biāo)志[22]。有研究提示，循環(huán)氧化三甲胺水平增高可能是腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)降低的表現(xiàn)[7]，也可能是腸道菌群組成或功能改變的表現(xiàn)[22]，上述因素介導(dǎo)心力衰竭的進(jìn)展，而氧化三甲胺僅作為隨之改變的一個(gè)標(biāo)志性因素。Suzuki等[7]研究顯示，氧化三甲胺可預(yù)測(cè)急性心力衰竭住院病人死亡分層，但校正腎功能混雜因素后，氧化三甲胺不是病人死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。一項(xiàng)Meta分析表明，調(diào)整腎小球?yàn)V過(guò)率因素后，氧化三甲胺水平與心力衰竭病人MACE具有顯著相關(guān)性[23]。近期將估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)作為傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因子進(jìn)行調(diào)整后的臨床研究顯示，氧化三甲胺與慢性心力衰竭預(yù)后具有顯著的相關(guān)性[6，14]。上述研究結(jié)果存在矛盾的主要原因可能是納入病人的標(biāo)準(zhǔn)不同，Suzuki等[7]入選人群為急性心力衰竭病人，而近期研究納入人群為慢性心力衰竭病人，Meta分析未對(duì)心力衰竭類型進(jìn)行細(xì)致劃分。由于研究進(jìn)行的時(shí)間不同，臨床診療條件進(jìn)步可能混雜于結(jié)果差異之中。一項(xiàng)橫斷面研究表明，氧化三甲胺可作為射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭和腎功能的診斷生物標(biāo)志物[24]。有研究結(jié)果表明，氧化三甲胺與心力衰竭預(yù)后關(guān)系密切，但氧化三甲胺與不同類型心力衰竭病人預(yù)后的關(guān)系仍需較多前瞻性臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。心力衰竭病人氧化三甲胺高水平與較差預(yù)后之間的相關(guān)性雖不完全由腎功能介導(dǎo)，但氧化三甲胺、心力衰竭及腎功能損傷的關(guān)系值得進(jìn)一步深入探討。

2.2 氧化三甲胺對(duì)不同心力衰竭病人的預(yù)測(cè)價(jià)值 在探討氧化三甲胺水平與心力衰竭病人預(yù)后相關(guān)性的基礎(chǔ)上，部分研究對(duì)心力衰竭病人進(jìn)行分層，進(jìn)一步細(xì)化氧化三甲胺水平對(duì)不同分級(jí)疾病或不同地域、不同種族病人的預(yù)測(cè)作用。有研究表明，氧化三甲胺水平是心力衰竭的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且我國(guó)北方病人氧化三甲胺水平與心力衰竭分級(jí)高度相關(guān)[25]。一項(xiàng)針對(duì)不同地區(qū)心力衰竭病人氧化三甲胺水平的研究表明，不同地區(qū)心力衰竭病人氧化三甲胺水平不同，且與預(yù)后關(guān)系密切[16]。有研究探討種族是否影響氧化三甲胺水平和心力衰竭預(yù)后，結(jié)果顯示，雖然不同人種之間氧化三甲胺水平存在差異，但死亡率和/或再住院率與循環(huán)氧化三甲胺水平存在相關(guān)性[26]。白種人病人氧化三甲胺水平升高與不良結(jié)果相關(guān)性增加，但非白種人病人無(wú)這種趨勢(shì)。

2.3 調(diào)節(jié)氧化三甲胺水平改善心力衰竭病人預(yù)后 通過(guò)控制飲食、使用益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群組成和功能，從而降低氧化三甲胺水平并改善心力衰竭病人預(yù)后，且以氧化三甲胺為明確干預(yù)靶點(diǎn)的臨床研究較少，主要原因可能是氧化三甲胺水平、腸道菌群、心力衰竭三者之間的相互作用機(jī)制尚未明確。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，補(bǔ)充益生菌可減輕心肌梗死后重構(gòu)，這一過(guò)程中觀察到氧化三甲胺水平降低，由此推測(cè)干預(yù)腸道菌群可能降低氧化三甲胺水平，從而減輕心臟重構(gòu)[27]。另一項(xiàng)研究在干預(yù)腸道菌群過(guò)程中觀察氧化三甲胺水平變化，其結(jié)果可能為這一思路提供新的有力證據(jù)干預(yù)[28]。

3 氧化三甲胺促進(jìn)心力衰竭進(jìn)展的病理生理機(jī)制

3.1 心肌肥厚與纖維化 Organ等[18]研究喂食膽堿或氧化三甲胺對(duì)主動(dòng)脈收縮后小鼠心肌肥厚和心力衰竭的影響，證實(shí)喂食膽堿或氧化三甲胺的小鼠左室射血分?jǐn)?shù)顯著降低，肺水腫、心臟增大和心肌纖維化程度顯著增加，表明喂食膽堿或氧化三甲胺可加劇小鼠心力衰竭嚴(yán)重程度。一項(xiàng)使用膽堿或氧化三甲胺飲食的動(dòng)物模型研究揭示了另一個(gè)終末器官——腎臟纖維化程度增強(qiáng)，可能提示氧化三甲胺水平升高對(duì)促進(jìn)纖維化表型具有一定的普遍性[29]。Organ等[30]進(jìn)一步研究證實(shí)，飲食中取消氧化三甲胺可減輕不良心室重構(gòu)，改善心功能；通過(guò)三甲胺分解酶抑制劑阻斷膽堿向三甲胺和氧化三甲胺的轉(zhuǎn)化，減少膽堿對(duì)心功能的損傷。Chen等[31]使用三甲胺合成抑制劑3，3-二甲基-1-丁醇治療，降低了小鼠血漿氧化三甲胺水平，具有較高水平氧化三甲胺的對(duì)照組小鼠表現(xiàn)出較強(qiáng)的心臟炎癥和纖維化，從而導(dǎo)致心功能障礙。研究者們?cè)诖嘶A(chǔ)上對(duì)氧化三甲胺參與的相關(guān)通路進(jìn)行分析。Li等[32]通過(guò)大鼠體內(nèi)和體外心肌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，氧化三甲胺通過(guò)Smad3信號(hào)通路刺激心肌肥厚和心肌纖維化，而以SIS3抑制Smad3通路，可減輕氧化三甲胺誘導(dǎo)的心肌肥厚。Wang等[33]研究發(fā)現(xiàn)，3，3-二甲基-1-丁醇可能是通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)/Smad3和p65核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)信號(hào)通路，降低氧化三甲胺水平，從而預(yù)防心肌肥厚和心肌纖維化。

3.2 心肌能量代謝與鈣離子處理功能障礙 能量代謝損傷是心力衰竭進(jìn)展的主要機(jī)制之一[19]。有研究發(fā)現(xiàn)氧化三甲胺水平增加損害心臟線粒體中丙酮酸和脂肪酸氧化，進(jìn)而導(dǎo)致心肌能量代謝紊亂[34]。說(shuō)明氧化三甲胺可能通過(guò)損傷心肌能量代謝促進(jìn)心力衰竭進(jìn)展。有研究對(duì)正常成年大鼠心臟分離的心室肌細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞力學(xué)分析，同時(shí)進(jìn)行超微結(jié)構(gòu)分析，結(jié)果顯示氧化三甲胺加劇心肌細(xì)胞力學(xué)障礙，同時(shí)經(jīng)氧化三甲胺處理的心肌細(xì)胞表現(xiàn)為糖原積累、較多的線粒體和類脂質(zhì)色素沉積[35]。證實(shí)氧化三甲胺對(duì)心肌細(xì)胞功能的直接負(fù)面作用，而尿嘧啶B-葡萄糖醛酸乙酯(Uro B-gluc)對(duì)這些不利影響具有抵消作用。另一個(gè)可能解釋氧化三甲胺與心力衰竭進(jìn)展的機(jī)制是氧化三甲胺與微管聚合及鈣離子處理功能障礙的關(guān)系。早期研究表明，氧化三甲胺可促進(jìn)微管聚合[36]。微管是普遍存在的，由α和β微管蛋白二聚體聚合而成的細(xì)胞骨架纖維，調(diào)節(jié)廣泛的細(xì)胞過(guò)程，包括維持細(xì)胞形狀、有絲分裂和細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)運(yùn)輸。微管聚合導(dǎo)致跨越橫小管和肌漿網(wǎng)膜親聯(lián)蛋白2(junctophilin-2，JPH2)重新分配，從而在T小管重塑和心肌細(xì)胞鈣離子紊亂[37]中發(fā)揮重要作用。Jin等[20]體外研究表明，氧化三甲胺可誘導(dǎo)微管蛋白致密化、JPH2易位，隨之引起T小管重塑及鈣離子處理功能障礙，這可能解釋氧化三甲胺與心力衰竭進(jìn)展關(guān)系的新機(jī)制。

3.3 氧化三甲胺間接促進(jìn)心力衰竭進(jìn)展的其他機(jī)制 氧化三甲胺促進(jìn)炎癥機(jī)制多解釋其致動(dòng)脈粥樣硬化的原因，較少研究通過(guò)氧化三甲胺與炎癥相關(guān)機(jī)制闡述其對(duì)心力衰竭不良預(yù)后的影響。炎癥是導(dǎo)致心血管疾病不良預(yù)后的重要機(jī)制之一，炎癥標(biāo)志物升高也是慢性心力衰竭的一個(gè)顯著特征[38]。炎癥反應(yīng)可能通過(guò)影響心肌收縮力、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、心室重構(gòu)等導(dǎo)致心力衰竭進(jìn)展。多項(xiàng)研究證實(shí)，氧化三甲胺通過(guò)激活NF-κB信號(hào)[21]、激活NLRP3炎癥小體[39]等方式促進(jìn)炎癥反應(yīng)，從而加重動(dòng)脈粥樣硬化，一定程度對(duì)心力衰竭造成間接影響。這一結(jié)論有待相關(guān)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

氧化三甲胺可能導(dǎo)致心力衰竭進(jìn)展的間接機(jī)制是其與腎功能的關(guān)系。氧化三甲胺在心臟和腎臟蓄積，主要由腎臟排出體外，因此，腎臟在氧化三甲胺的排泄過(guò)程中發(fā)揮重要作用[40]。因此，腎功能損傷與血漿氧化三甲胺水平升高密切相關(guān)。腎功能損傷進(jìn)一步加重心力衰竭發(fā)展。弗雷明漢心臟研究數(shù)據(jù)顯示，氧化三甲胺水平升高直接導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化和功能障礙，促進(jìn)水鈉潴留[41]。這一機(jī)制表明，氧化三甲胺升高造成的腎功能損傷可能進(jìn)一步加重心力衰竭進(jìn)展，從而使整體的病理生理機(jī)制陷入一種惡性循環(huán)。

4 小 結(jié)

既往研究已證明高水平氧化三甲胺與心力衰竭不良預(yù)后顯著相關(guān)，但氧化三甲胺與心力衰竭之間的因果關(guān)系尚不明確，氧化三甲胺是作為心力衰竭進(jìn)展中的標(biāo)志還是介導(dǎo)參與這一過(guò)程？心力衰竭進(jìn)展是否對(duì)氧化三甲胺具有反向調(diào)節(jié)的作用？這些問(wèn)題尚無(wú)確切答案。目前研究結(jié)果并非完全一致，少數(shù)研究結(jié)果與常見(jiàn)結(jié)論相互矛盾，如調(diào)整病人腎功能水平后，氧化三甲胺預(yù)測(cè)急性心力衰竭預(yù)后作用不顯著[7]；高水平氧化三甲胺對(duì)心血管具有一定的保護(hù)作用[42]；相較于安慰劑組，氧化三甲胺組合并高血壓心力衰竭大鼠預(yù)后更好[43-44]。差異性結(jié)論提示關(guān)于氧化三甲胺的作用機(jī)制需審慎對(duì)待，探討氧化三甲胺與心力衰竭進(jìn)展關(guān)系時(shí)需結(jié)合心力衰竭類型及合并癥等進(jìn)一步劃分，以明確其可能存在的多方面作用。

心力衰竭進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用的是氧化三甲胺還是其前體物質(zhì)(包括三甲胺、膽堿等)，眾多物質(zhì)參與膽堿代謝途徑，其中真正介導(dǎo)心力衰竭進(jìn)展的病理產(chǎn)物不能肯定是否為氧化三甲胺。雖然部分動(dòng)物研究同時(shí)給予三甲胺轉(zhuǎn)換為氧化三甲胺的抑制劑作為對(duì)照，在一定程度上將焦點(diǎn)集中于氧化三甲胺；體外實(shí)驗(yàn)排除體內(nèi)復(fù)雜反應(yīng)基礎(chǔ)上提供了這一過(guò)程的機(jī)制，但基礎(chǔ)研究仍缺乏對(duì)膽堿代謝途徑中多個(gè)物質(zhì)變化的關(guān)注和對(duì)比。

雖然少數(shù)研究以干預(yù)腸道菌群為切入點(diǎn)，試圖尋找改善心力衰竭的新手段，同時(shí)觀察氧化三甲胺水平，但靶向氧化三甲胺的干預(yù)策略有待確定。因此，氧化三甲胺與心力衰竭之間的相互關(guān)系需要進(jìn)一步探討，今后研究以氧化三甲胺出發(fā)點(diǎn)，進(jìn)一步補(bǔ)充和完善心力衰竭病理機(jī)制，從而尋找心力衰竭診斷分層的有效因子或治療靶點(diǎn)。