閆琳琳，伊新艷，趙文婷綜述，張 璇審校

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種好發(fā)于中老年人的第二大神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[1]，典型的病理改變?yōu)楹谫|(zhì)致密部(SNc)多巴胺能神經(jīng)元的丟失和含有Lewy小體的α-synuclein(α-SYN)的異常積聚，細(xì)胞凋亡和自噬都參與了這一過程[2，3]。臨床上除了靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩、姿勢平衡障礙等運(yùn)動癥狀外自主神經(jīng)功能障礙是其最常見的非運(yùn)動癥狀[1]。過去大家一致認(rèn)為自主神經(jīng)功能障礙是PD的晚期癥狀[4]，近年來有研究發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙甚至可能發(fā)生在PD的早期[5]。這與Braak的假說一致[6]，他曾提出可以將PD的病理過程(根據(jù)Lewy小體出現(xiàn)先后順序)分為6期：1、2期主要累及嗅核前部、迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動核、藍(lán)斑、中縫核團(tuán)等繼而發(fā)生嗅覺減退、便秘、自主神經(jīng)功能失調(diào)；3、4期累及黑質(zhì)開始出現(xiàn)運(yùn)動癥狀；5、6期累及邊緣系統(tǒng)、新皮質(zhì)等產(chǎn)生一系列神經(jīng)精神癥狀。因此對自主神經(jīng)功能障礙檢測可能有助于PD早期診斷以及識別高危人群，提高患者生活質(zhì)量，改善預(yù)后[5]。自主神經(jīng)功能障礙可以涉及到多個(gè)器官系統(tǒng)紊亂，常見癥狀包括胃腸功能紊亂、泌尿生殖功能障礙、體溫調(diào)節(jié)異常、心血管失調(diào)等，現(xiàn)我們就自主神經(jīng)功能障礙的流行病學(xué)、病理學(xué)、臨床表現(xiàn)、治療等方面做一簡要綜述，為今后的基礎(chǔ)和臨床研究提供一個(gè)完整的、有前景的圖景[7]。

1 自主神經(jīng)功能障礙流行病學(xué)

根據(jù)近幾年公布的流行病學(xué)調(diào)查資料顯示PD自主神經(jīng)功能障礙的患病率在50%～70%之間[8，9]，不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，同時(shí)也給照料者造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[10]。胃腸功能紊亂是自主神經(jīng)功能障礙中最常見的癥狀，臨床表現(xiàn)包括流涎、吞咽困難、胃輕癱、便秘、小腸細(xì)菌過度增長等，發(fā)病率約為93.8%，其中88.9%可以早于PD的運(yùn)動癥狀出現(xiàn)[7]，而且有研究表明，胃腸功能紊亂的嚴(yán)重程度與PD病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[11]。泌尿生殖系統(tǒng)功能障礙在PD中很常見，Li-MeiZhang等[12]研究91例PD患者，通過記錄排尿次數(shù)，B超檢查殘余尿，結(jié)果泌尿系統(tǒng)功能障礙的發(fā)生率是55%，其中夜尿49.5%，尿頻47.3%，尿急11%，排尿困難11%，尿失禁3.3%。無論是男性還是女性生殖功能障礙發(fā)生率都比較高，男性勃起功能障礙(ED)、早泄、性高潮困難和性欲下降的患病率為44%～79%，女性性欲下降的發(fā)生率為46.9%～70%，達(dá)到性高潮的難度為75.0%[13]。直立性低血壓(OH)是心血管系統(tǒng)中最常見的癥狀[14]，Bae等[15]研究測量了45例PD患者發(fā)現(xiàn)18例(40%)有直立性低血壓(OH)。癥狀性O(shè)H如頭暈、頭昏、視力模糊、乏力等不太常見，易發(fā)生在老年患者和疾病晚期，并且隨著年齡的增長而增加[16，17]。一項(xiàng)縱向心血管研究發(fā)現(xiàn)[18]65歲至69歲的患者中，癥狀性O(shè)H的患病率為14.8%，而85歲或85歲以上的患者患病率增加到26%。另有Swinn等[19]問卷調(diào)查了PD患者的排汗情況，發(fā)現(xiàn)體溫調(diào)節(jié)異常發(fā)生率為64%。

2 自主神經(jīng)功能障礙病理學(xué)

了解自主神經(jīng)功能障礙的病理學(xué)可能是確定PD新的治療靶點(diǎn)和改善臨床療效的關(guān)鍵[20]，近年來已成為PD前沿研究的前沿領(lǐng)域[7]。

自主神經(jīng)元的破壞、丟失和a-突觸核蛋白組成的Lewy小體在中腦多巴胺能神經(jīng)元之外異常積累被認(rèn)為是PD自主神經(jīng)功能障礙的病理學(xué)基礎(chǔ)[21]。胃腸功能障礙的原因尚不清楚，迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動核和腸道神經(jīng)系統(tǒng)包括肌間神經(jīng)叢和粘膜下神經(jīng)叢在腸道自主神經(jīng)控制中起重要作用，它們發(fā)生的的神經(jīng)元丟失和α-突觸核蛋白的豐富表達(dá)可發(fā)生在PD的早期，這可能解釋了為什么便秘等胃腸道紊亂也可能比運(yùn)動功能的改變更早發(fā)生；體位性低血壓是心臟交感神經(jīng)(去甲腎上腺素能和腎上腺素能)功能障礙的一個(gè)標(biāo)志，此外人們發(fā)現(xiàn)1-甲基-4-苯基-1、2、3、6-四氫吡啶(MPTP)可導(dǎo)致心臟攝取125I-間碘苯基胍(MIBG)減少，MIBG是一種去甲腎上腺素的生理類似物，因此MPTP降低心臟去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性，降低去甲腎上腺素的循環(huán)和組織水平會引起體位性低血壓；排尿調(diào)節(jié)依賴于骶髓節(jié)段的自主神經(jīng)弧，但腦橋排尿中心有助于調(diào)節(jié)排尿；下丘腦、小腦、額葉皮質(zhì)和基底神經(jīng)節(jié)有助于儲存功能，功能障礙時(shí)會出現(xiàn)尿頻、尿儲留等[22]PD患者的下丘腦有Lewy小體的沉積，下丘腦體溫調(diào)節(jié)通過交感膽堿能來介導(dǎo)，功能障礙時(shí)會表現(xiàn)為出汗異常增多或減少[23]。

3 自主神經(jīng)功能障礙臨床表現(xiàn)及其治療

自主神經(jīng)功能障礙可發(fā)生在PD的各個(gè)階段，是PD最常見的和致殘性高的非運(yùn)動癥狀，目前臨床醫(yī)生對其關(guān)注度不高，缺乏對自主神經(jīng)功能障礙的有效治療，這將會大大增加PD的發(fā)病率[24]。下面我們將針對自主神經(jīng)功能障礙的臨床表現(xiàn)與治療做一簡要總結(jié)，為今后的醫(yī)療提供一些啟示。

3.1 消化系統(tǒng)

(1)流涎：即過度流口水，它主要反映了PD患者的吞咽障礙[16]。Cheng等[25]研究發(fā)現(xiàn)甲磺酸二氫麥角堿(一種選擇性α-腎上腺素能阻滯劑)可以阻斷α腎上腺素能受體來減少唾液分泌，還可以激活多巴胺能受體，來減輕PD患者的唾液潴留，不良反應(yīng)輕微。Ruiz-Roca等[26，27]報(bào)道肉毒桿菌毒素可以抑制唾液腺乙酰膽堿的釋放從而阻斷唾液產(chǎn)生，但是作用時(shí)間有限，需要反復(fù)注射。Postma等[28]分析28例PD患者，發(fā)現(xiàn)唾液腺放射療法是一種安全有效的長期治療方法，但可能會使唾液粘度增加。Thomsen等[29]發(fā)現(xiàn)局部使用抗膽堿能藥物如舌下含化阿托品不能改善PD患者的流涎。此外一些非藥物治療對流涎也是有幫助的，嚼口香糖或硬糖果可以提高唾液吞咽率，減少唾液分泌[26]。

(2)吞咽困難：發(fā)生在PD相對較晚的階段，它暗示著疾病的進(jìn)展與惡化[16]。羅替戈汀貼劑和高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對于改善PD患者的吞咽障礙都有著良好的效果，左旋多巴主要是用來改善PD的運(yùn)動障礙的，對于吞咽困難的療效目前尚不確定，有待進(jìn)一步研究[7]。

(3)胃輕癱：即延遲的胃排空會出現(xiàn)反復(fù)惡心、嘔吐、早期飽腹感和疼痛感[16]，可導(dǎo)致左旋多巴的不穩(wěn)定吸收，從而引起運(yùn)動波動，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[30]。多潘立酮是一種外周多巴胺受體阻滯劑，可增強(qiáng)PD患者的上消化道運(yùn)動和胃排空；枸櫞酸莫沙必利是一種選擇性5-HT4受體激動劑，可以改善腸道頻率，促進(jìn)消化；尼扎替丁是一種選擇性組胺H2受體拮抗劑和擬膽堿藥，可縮短PD患者的胃排空時(shí)間；有研究報(bào)道A型肉毒毒素可以減輕PD患者幾個(gè)月的胃輕癱癥狀[7]。

(4)便秘：經(jīng)常發(fā)生在PD的運(yùn)動前階段，它已被納入MDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可以用來預(yù)測PD[31]。研究報(bào)道[32]每日排便次數(shù)少于一次的男性患PD的風(fēng)險(xiǎn)比每日排便次數(shù)兩次或兩次以上的男性高出四倍，女性患者結(jié)果不一致。治療上通常建議PD患者增加纖維和水的攝入以及體力活動，另外可以通過一些藥物緩解癥狀如聚乙二醇(PEG)、魯比前列酮、莫沙必利等，益生菌和益生元纖維可以改善PD患者的糞便黏稠度和腸道習(xí)慣[7，26]。

(5)小腸細(xì)菌過度增長綜合征(SIBO)：是PD非運(yùn)動功能譜的重要組成部分，癥狀包括早期飽腹感、惡心、脹氣[33]。降低腸道細(xì)菌含量和產(chǎn)氣量是治療SIBO的兩個(gè)目標(biāo)。傳統(tǒng)治療方法是抗生素，然而臨床上很少使用，療效尚不確定。益生菌是治療SIBO的潛在選擇，可以改善一般人群的SIBO和便秘癥狀，但是其臨床價(jià)值尚未評估，需要進(jìn)一步研究[7]。

3.2 泌尿生殖系統(tǒng)

(1)尿路癥狀：可以分為儲存期癥狀如尿頻、夜尿癥(每晚至少一次睡眠受到干擾)、尿急和尿失禁和排尿期癥狀如排尿延遲、尿流不暢或延長、尿流細(xì)、尿儲留等[34]。治療原則是減輕癥狀，較少并發(fā)癥。儲存期治療：抗毒蕈堿藥物包括氧丁酸、托特羅定、索利非那星、達(dá)利非那星、鐵索特羅定和三氯化鐵等對抗毒蕈堿M3受體，防止逼尿肌收縮，降低膀胱內(nèi)存儲壓力，減輕尿路存儲癥狀[24]。排尿期治療：α-腎上腺素受體阻滯劑通過松弛前列腺、尿道和膀胱頸的平滑肌來減少排尿期膀胱流出道阻力，但需要注意的是α-腎上腺受體阻滯劑可能加重或?qū)е翽D患者體位性低血壓[34]。

(2)性功能障礙：包括性功能亢進(jìn)如性成癮、強(qiáng)迫性行為和購買色情服務(wù)等反常行為以及性功能減退如性欲減退、低自尊等，這在很大程度上降低了夫妻雙方的生活質(zhì)量。對于強(qiáng)迫行為，重要的是盡早發(fā)現(xiàn)并識別發(fā)生該癥狀的原因，可以通過心理咨詢定向的解決問題，及時(shí)有效的治療以避免家庭內(nèi)出現(xiàn)相當(dāng)大的緊張情緒。對于性功能減退者應(yīng)重新評估治療計(jì)劃，在可能的情況下停止使用可能加重性功能障礙的藥物，如非那雄胺、β受體阻滯劑和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等。雖然現(xiàn)有證據(jù)仍然不足，但MDS-EBM已確定西地那非(一種磷酸二酯酶5型抑制劑)在臨床上有用，可增加陰莖海綿體的血流量，因此有助于勃起及其維持[13，26]。

3.3 心血管系統(tǒng)

體位性低血壓(OH)主要是由于各器官，特別是大腦的血流量減少，血壓低于大腦自我調(diào)節(jié)范圍，腦灌注不足引起的體位性眩暈、視覺障礙(模糊、變色、白斑、灰斑等)、短暫的認(rèn)知障礙和意識喪失，這些癥狀的嚴(yán)重程度與頭高位傾斜時(shí)血壓的下降程度有關(guān)[17]。幾乎所有的多巴胺藥物都能誘導(dǎo)或觸發(fā)體位性低血壓，但即使沒有這些藥物，OH也可能因?yàn)榧膊∵M(jìn)展累及自主神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)生[35]。目前OH的研究很少，治療上具有嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)性，原則上主要以減輕癥狀、減少跌倒、暈厥等并發(fā)癥、提高生活質(zhì)量為主。非藥物治療：首先要減少或停止使用一切有降壓作用的藥物，減少抗帕金森藥物雖然會降低OH的風(fēng)險(xiǎn)但是可能會加重PD其他的癥狀，因此要因人而異，同時(shí)兼顧這兩方面。其次患者可以通過穿彈力襪加壓來減輕下肢靜脈淤血，促進(jìn)靜脈回流，增加心輸出量，升高血壓。另外增加水和鹽的攝入量，也有助于增加血容量以維持立位血壓。藥物治療：(1)屈昔多巴是一種去甲腎上腺素的前體藥物，可在多巴脫羧酶的作用下轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素，促進(jìn)血管收縮改善直立性低血壓。(2)育亨賓可以增加交感神經(jīng)活性，促進(jìn)交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素，維持直立性血壓。(3)米多君是一種α1腎上腺素受體激動劑，直接收縮動靜脈血管，從而維持站立位血壓，但也顯著增加了臥位高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。(4)氟氫可的松是一種鹽皮質(zhì)激素，通過促進(jìn)腎臟對鈉的重吸收來擴(kuò)大血漿容量使直立下的血壓持續(xù)升高[17]。

3.4 體溫調(diào)節(jié)異常

包括出汗過多或過少，多汗癥通常是局部的，多位于上半身如頭、面、頸和胸部，少汗癥更經(jīng)常發(fā)生在下半身[19]。治療原則是對癥處理，避免一切與熱暴露有關(guān)的活動[26]，具體治療方案尚不明確，未來還需要更多研究探索。

4 結(jié)語

綜上所述，自主神經(jīng)功能障礙無論是對PD的早期診斷還是晚期預(yù)后都有著重要意義。然而仍有許多問題尚未解決，比如導(dǎo)致自主神經(jīng)功能障礙的發(fā)病機(jī)制到底是什么？伴有自主神經(jīng)功能障礙的PD患者與不伴有的患者治療方案、劑量等有哪些區(qū)別？這些在今后PD研究中還需要繼續(xù)探索。另外治療方面雖然已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，但是臨床試驗(yàn)仍然有限，尋找有效和安全的治療方面我們還有很長的路要走。