張上海，譚景斐，張中平

慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP)是一類由免疫介導(dǎo)的獲得性運(yùn)動(dòng)感覺神經(jīng)脫髓鞘性多神經(jīng)病[1]。由于病因未明確、臨床癥狀多樣性、個(gè)體間療效差異大，故在CIDP的診斷以及治療方案的選擇上存在一定困難。這可能與不同抗體介導(dǎo)的CIDP亞型有關(guān)。近年來，關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的不同類型抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體及其在疾病發(fā)病中作用的研究取得一定進(jìn)展。國(guó)內(nèi)外描述神經(jīng)節(jié)苷脂GM4及其抗體的相關(guān)文獻(xiàn)仍較少。本文對(duì)1例抗神經(jīng)節(jié)苷脂GM4抗體陽性的CIDP進(jìn)行報(bào)道，旨在增強(qiáng)對(duì)疾病診斷和治療的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 病例報(bào)告 患者45歲女性，因“四肢乏力5 y余，加重2 m。”于2019年10月28日入廣東祈福醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診?；颊哂?014年無明顯誘因出現(xiàn)四肢乏力，雙下肢明顯，無肌肉疼痛，無肌肉跳動(dòng)，無肢體麻木等不適，2015年曾在外院，診斷：(1)肌炎？(2)肌營(yíng)養(yǎng)不良？予對(duì)癥治療，未見好轉(zhuǎn)；此后四肢乏力逐漸加重，行走困難，活動(dòng)部分受限。自2019年8月起患者行走幾米需休息，上樓梯、起蹲困難，雙手不能高舉，梳頭困難，無言語不清，無吞咽困難，無肌肉疼痛，無肌肉跳動(dòng)，無肢體麻木等不適，到外院住院，查CK 202 U/L，CKMB 26 U/L，血管炎、風(fēng)濕、腫瘤八項(xiàng)、甲功未見異常，腰穿腦脊液檢查未見異常；頸腰椎MRI：頸椎退行性改變；C3/4-C6/7椎間盤突出；腰椎退行性變，S1椎體上緣許莫氏結(jié)節(jié)；L3/4椎間盤膨出，L4/5、L5/S1椎間盤變性并突出。頭部MRI未見異常，診斷：(1)肌帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良？(2)乙型病毒性肝炎攜帶者，患者及其家屬拒絕行肌肉活檢及肌營(yíng)養(yǎng)不良基因檢查，予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)等治療，未見好轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步診治收入我科。既往乙型病毒性肝炎攜帶者病史。否認(rèn)家族遺傳病史，家族中無類似病史者。?？撇轶w：意識(shí)清晰，腦神經(jīng)檢查無異常，肌張力正常，雙側(cè)三角肌、肱二頭肌、肱三頭肌、髂腰肌、股四頭肌輕度萎縮；雙上肢近端肌力3級(jí)，遠(yuǎn)端肌力5-級(jí)，雙下肢肌力3級(jí)；指鼻試驗(yàn)、快復(fù)輪替試驗(yàn)陰性，閉目難立征陰性，跟膝脛試驗(yàn)不配合。鴨步。雙上肢短手套樣感覺減退，雙下肢短襪套樣感覺減退；肱二頭肌反射、肱三頭肌反射、橈骨骨膜反射、膝腱反射、踝反射消失。雙側(cè)病理征陰性。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 腰穿腦脊液檢查，壓力195 mmH2O，無色透明液體，無凝塊；腦脊液常規(guī)：細(xì)胞總數(shù)3/μl、白細(xì)胞數(shù)3/μl，潘氏試驗(yàn)陰性；腦脊液生化：蛋白325 mg/L、糖3.42 mmol/L、氯化物111.3 mmol/L；涂片未見抗酸桿菌、細(xì)菌、真菌。自身免疫性周圍神經(jīng)病(24項(xiàng))：抗GM4抗體IgG檢測(cè)結(jié)果為陽性，抗GD1a抗體IgG檢測(cè)結(jié)果為弱陽性，抗GT1a抗體IgG檢測(cè)結(jié)果略微顯色，接近陽性。乙肝表面抗原定量289.68 IU/ml，乙肝E抗體定量100 Inh%，乙肝核心抗體定量767.2 C. O. I.。余肌炎譜13項(xiàng)、血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、血糖、凝血四項(xiàng)、血脂、CRP未見異常。

1.3 神經(jīng)電生理學(xué)檢查 右正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度正常。右尺神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度正常、波幅降低。右腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度正常。左腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度正常。右正中神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度正常。右尺神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度正常。右腓腸神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度減慢。左腓腸神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度正常。

1.4 診斷 慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病

1.5 治療情況 入院后予血漿置換(plasma exchange，PE)及靜脈輸注人免疫球蛋白(PH4)治療，隔天置換血漿2000 ml，共5次，后續(xù)予靜脈輸注人免疫球蛋白20 g，每日一次，共5次。之后依次重復(fù)血漿置換5次，靜脈輸注人免疫球球蛋白20 g 5次。此后予嗎替麥考酚酯0.5 g，每日兩次口服治療。其他治療包括：營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、促進(jìn)腦代謝、補(bǔ)充維生素B等藥物治療，配合電子生物反饋療法、等速肌力訓(xùn)練等康復(fù)治療。治療后患者自覺癥狀減輕，查體：雙側(cè)三角肌、肱二頭肌、肱三頭肌、髂腰肌、股四頭肌輕度萎縮；雙上肢近端肌力4級(jí)，遠(yuǎn)端肌力5-級(jí)，雙下肢肌力4級(jí)。鴨步。雙上肢短手套樣感覺減退，雙下肢短襪套樣感覺減退；肱二頭肌反射、肱三頭肌反射、橈骨骨膜反射、膝腱反射、踝反射消失。

2 討 論

近年來，抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體檢測(cè)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷與治療指導(dǎo)當(dāng)中逐漸發(fā)揮重要作用[2]。在不同的疾病中發(fā)現(xiàn)了多種不同的抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，其中GM1、GD1a、GD1b和GT1b是主要的神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)節(jié)苷脂靶點(diǎn)[3]。研究表明，不同的神經(jīng)節(jié)苷脂抗體及其抗體復(fù)合物影響著疾病的亞型、臨床癥狀、治療效果，這與神經(jīng)節(jié)苷脂在不同部位的分布數(shù)量密切相關(guān)。部分CIDP患者血清中以LM1、GM1、GD1b為靶點(diǎn)的抗體及含有LM1的神經(jīng)節(jié)苷脂復(fù)合物檢測(cè)呈陽性(LM1在外周神經(jīng)髓鞘表達(dá)，GM1和GD1b分別在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和感覺神經(jīng)中含量較高)[4～6]。急性運(yùn)動(dòng)軸索性神經(jīng)病(AMAN)與Miller-Fisher綜合征(MFS)屬于GBS的不同亞型，但AMAN患者血清中多見GM1、GM1b、GD1a、GD1b IgG抗體陽性，MFS患者則GQ1b IgG抗體多見[7，8]?？笹Q1b抗體與脊髓小腦束和小腦顆粒細(xì)胞的纖維結(jié)合，也與GQ1b/GM1和GT1a/GM1復(fù)合物結(jié)合，導(dǎo)致出現(xiàn)小腦共濟(jì)失調(diào)癥狀[9，10]?？筃F155抗體陽性的CIDP患者對(duì)丙種球蛋白靜注治療效果差[11]。

本例患者血清抗GM4抗體IgG陽性，抗GD1a抗體IgG陽性，檢測(cè)結(jié)果與Motoi K和Christoph，L. H等的研究結(jié)果不符，提示抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體與CIDP之間的關(guān)系仍存在較大不確定性。目前，針對(duì)GM4、GD1a神經(jīng)節(jié)苷脂及其抗體的研究相對(duì)不足。神經(jīng)節(jié)苷脂GM4是單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂(GM)中的一種亞型，在人體神經(jīng)系統(tǒng)中含量豐富，參與神經(jīng)元細(xì)胞膜的構(gòu)成，但其具體的分布部位仍未確定。Hideki等[12]發(fā)現(xiàn)GM4神經(jīng)節(jié)苷脂存在于大鼠與雞的小腦中，在小腦皮質(zhì)的星形膠質(zhì)細(xì)胞顆粒層和白質(zhì)中均有GM4表達(dá)?？笹D1a IgG抗體與AMAN密切相關(guān)，與AICP無關(guān)，說明該抗體陽性常伴隨運(yùn)動(dòng)軸突功能障礙[7，8]。更有研究表明，GT1a神經(jīng)節(jié)苷脂存在于舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)，GT1a抗體可能導(dǎo)致延髓麻痹[13]。本例患者運(yùn)動(dòng)功能明顯下降，符合GD1a IgG抗體陽性臨床表現(xiàn)。治療方面，本例患者交替使用血漿置換、靜脈注射丙種球蛋白各2周期治療后，運(yùn)動(dòng)癥狀較入院時(shí)改善。根據(jù)最新指南，CIDP的一線藥物治療包括：糖皮質(zhì)激素、靜脈注射丙種球蛋白(以下簡(jiǎn)稱“IvIg”)和血漿置換。糖皮質(zhì)激素因其有良好的經(jīng)驗(yàn)臨床有效性、全球可用性、給藥途徑便捷、成本低以及神經(jīng)科醫(yī)師對(duì)其使用熟悉程度高等優(yōu)點(diǎn)，常常作為CIDP的首選治療。然而在循證醫(yī)學(xué)當(dāng)中，皮質(zhì)類固醇僅有臨床經(jīng)驗(yàn)和觀察研究的低質(zhì)量證據(jù)支持。權(quán)威的Cochrane Library數(shù)據(jù)庫循證醫(yī)學(xué)研究表明：每天口服強(qiáng)的松12 w是否比不治療CIDP有更好的療效尚不確定；與皮質(zhì)類固醇或血漿置換相比，已有更多的證據(jù)表明IvIg有效；口服潑尼松或靜脈注射甲基潑尼松龍與IvIg相比，短期內(nèi)改善殘疾癥狀的差別沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；IvIg與血漿置換均能在短期內(nèi)改善運(yùn)動(dòng)感覺功能障礙[14]。歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)盟(EFNS)和周圍神經(jīng)病學(xué)會(huì)(PNS)的專家小組認(rèn)為CIDP的短期效益中，IvIg為高質(zhì)量證據(jù)(Ⅰ級(jí))，血漿置換為高質(zhì)量證據(jù)(Ⅰ級(jí))以及皮質(zhì)類固醇為中等質(zhì)量證據(jù)(Ⅱ級(jí))[15]。因此，我們對(duì)本例患者采用血漿置換、靜脈注射丙種球蛋白交替治療，效果顯著，提示抗GM4、GD1a抗體IgG陽性CIDP對(duì)IvIg敏感。

總的來說，神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體是繼發(fā)于感染和炎癥的生物標(biāo)志物，還是介導(dǎo)神經(jīng)損傷的原發(fā)性自身抗體，仍是現(xiàn)今尚未解決的問題。CIDP的疾病異質(zhì)性、亞型、發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)短以及對(duì)IvIg反應(yīng)程度均決定其治療方案?jìng)€(gè)體化的重要趨勢(shì)。因此，需要更多對(duì)于了解抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體的病理作用、產(chǎn)生抗體的機(jī)制及其影響疾病進(jìn)展作用的研究，來增加其作為生物標(biāo)記物的價(jià)值，使其能夠給予臨床更標(biāo)準(zhǔn)化的診斷參考。進(jìn)一步研究比較CIDP藥物治療的短期效益以及長(zhǎng)期效益之間副作用的對(duì)比，確定基因、免疫或其他因素對(duì)個(gè)體治療的影響作用，包括停藥后惡化的風(fēng)險(xiǎn)，給臨床提供更多治療指導(dǎo)和預(yù)后指標(biāo)。