趙 鑫，孫玉嬌，張馨予綜述，董艷紅審校

鑒于癡呆癥治療方法的局限性，對輕度認(rèn)知障礙(Mild cognition impairment，MCI)的早期干預(yù)是癡呆防治的一個“機會之窗”，將重點放在治療神經(jīng)精神癥狀最有意義。國內(nèi)一項大樣本調(diào)查顯示：在2001年至2014年期間，我國MCI的患病率逐年在提升，超過60歲的老年人群MCI患病率為14.7%[1]。此外，有大量臨床研究表明MCI患者對比健康老年人會經(jīng)歷更嚴(yán)重的睡眠障礙[2]。找到一種安全有效的方法阻止兩者間的惡性循環(huán)是目前研究的熱點。

本文對 MCI與睡眠障礙共同存在的可能發(fā)生機制以及可能伴發(fā)的負(fù)面影響進(jìn)行了綜述，并探討了重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulate，rTMS)對MCI患者和睡眠障礙患者的療效評價。

1 睡眠障礙加速MCI的進(jìn)展

大部分就診的MCI患者合并睡眠障礙，數(shù)據(jù)表明睡眠障礙的個體患MCI的風(fēng)險更高[3]。睡眠障礙指睡眠和覺醒的晝夜節(jié)律紊亂，導(dǎo)致出現(xiàn)睡眠總體質(zhì)量下降、睡眠總時長減少、睡眠中出現(xiàn)異常行為以及白天出現(xiàn)精神疲倦影響日?；顒?。MCI患者多見的睡眠障礙類型有失眠障礙、睡眠呼吸障礙(sleep-disordered breathing，SDB)、過度嗜睡障礙(excessivedaytime sleepiness，EDS)、睡眠節(jié)律障礙、異態(tài)睡眠，部分人可以合并多個類型睡眠障礙[4]。睡眠障礙對于MCI的影響需要根據(jù)不同類型來討論。

1.1 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS) OSAHS是MCI患者常見的睡眠呼吸障礙類型之一[4]，以上呼吸道完全或部分阻塞的重復(fù)發(fā)作為特征，通過間歇性缺氧(Interval hypoxia，IH)、高碳酸血癥、腦血流量調(diào)節(jié)功能受損致患者認(rèn)知損傷[5]。IH引起的活性氧(reactive oxygen species，ROS)的生成增加可造成海馬區(qū)突觸可塑性缺失，ROS還可通過蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)等信號通路和氧化應(yīng)激導(dǎo)致海馬神經(jīng)元死亡。海馬在維持記憶能力中發(fā)揮作用[6]。一項前瞻性研究共涵蓋4288419 例男性和女性，證實了OSAHS患者發(fā)生認(rèn)知障礙的可能性較高[7]。慢波睡眠可能促進(jìn)淋巴淀粉樣蛋白-β的清除，額葉被認(rèn)為是整合認(rèn)知過程的中樞，最新研究表明呼吸障礙和血液氧飽和度降低會干擾慢波睡眠的恢復(fù)，并可能使額葉灰質(zhì)萎縮，表現(xiàn)出認(rèn)知靈活性和選擇性注意力降低[8]。有研究報道接受1年持續(xù)氣道正壓(Continuous positive airwaypressure，CPAP)的MCI組與MCI組相比發(fā)現(xiàn)CPAP治療組認(rèn)知處理速度顯著改善，臨床癡呆評定量表改善幾率增加了8倍以上[9]。

1.2 失眠 MCI患者隨著病程的不斷發(fā)展最終會進(jìn)展為各種癡呆，淀粉樣蛋白β清除率下降是阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)患者的特征之一。失眠障礙的患者大部分存在不同程度的認(rèn)知障礙這在大量文獻(xiàn)中均有報道[10，11]，睡眠時間較短的人群大腦內(nèi)病理性Aβ沉積增加證實了這一點[12]。樹突棘是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中突觸傳遞的主要部位，對大腦功能以及信息的處理和存儲至關(guān)重要。失眠可能通過改變樹突棘的密度和形態(tài)影響大腦在記憶，認(rèn)知和情緒方面的表達(dá)[13]。Palmer等發(fā)現(xiàn)在夜間多次覺醒的人群與覺醒次數(shù)少的人群相比，短期工作記憶表現(xiàn)更差[14]。這些數(shù)據(jù)提示對失眠患者的正確管理對于老年人認(rèn)知功能的保護(hù)有意義，未來可進(jìn)行客觀睡眠測量以及盡早采取干預(yù)措施來改善睡眠，防止認(rèn)知能力下降。現(xiàn)在有研究提出在睡眠質(zhì)量和認(rèn)知功能的關(guān)系中下丘腦垂體-腎上腺軸存在潛在作用，低水平的皮質(zhì)醇可能會促進(jìn)海馬和新皮質(zhì)之間的聯(lián)系[15]。

1.3 其他睡眠障礙 Aβ的分泌與清除遵循晝夜節(jié)律[16]，過度睡眠人群MCI風(fēng)險增加[17]。Spira等[18]證實總睡眠時間長的人群在精神狀態(tài)和語義流暢性方面具有顯著較差的表現(xiàn)。睡眠/覺醒周期由下丘腦釋放的神經(jīng)肽食欲素參與維持，在食欲素缺陷型小鼠中認(rèn)知靈活性的調(diào)節(jié)欠佳，且存在性別差異[19]。此外，食欲素系統(tǒng)的作用在AD早期可能已經(jīng)存在，可導(dǎo)致睡眠潛伏期延長，睡眠效率降低，以及快速眼動睡眠(Rapid eye movement sleep，REM)障礙[20]。Altendahl等[21]發(fā)現(xiàn)REM睡眠障礙與大腦健康之間存在重要聯(lián)系。REM百分比越高，彌散張量成像上表現(xiàn)為各向異性分?jǐn)?shù)越高和平均彌散系數(shù)值越低，提示白質(zhì)的結(jié)構(gòu)完整性破壞。

睡眠通過影響REM、腦內(nèi)病理代謝物的清除及食欲素釋放，加速AD的發(fā)生、發(fā)展。

2 MCI與睡眠障礙共病的負(fù)面影響

多數(shù)MCI患者主訴經(jīng)歷過睡眠障礙的干擾，MCI與睡眠障礙的共存不僅降低患者生活質(zhì)量，也會繼發(fā)情感障礙。文獻(xiàn)報道相對于睡眠質(zhì)量差的患者，睡眠質(zhì)量好的MCI群體有著更少的主觀焦慮、抑郁和更低的神經(jīng)精神問卷得分[22]。目前認(rèn)為睡眠障礙可能作為惡性循環(huán)的一部分參與到AD的病理機制中，睡眠障礙與認(rèn)知障礙的直接因果關(guān)系目前沒有具體數(shù)據(jù)描述[23]。一項薈萃分析顯示，對比無睡眠障礙的人，存在睡眠障礙的人群中發(fā)生癡呆的風(fēng)險更高，其中失眠會增加AD的風(fēng)險，SDB可以增加全因癡呆、AD、血管性癡呆(Vascular Dementia，VD)的發(fā)病風(fēng)險[24]。腦脊液tau和Aβ水平被認(rèn)為是AD神經(jīng)變性最敏感，最特異性的生物標(biāo)志物。在一項回顧性觀察研究中，發(fā)現(xiàn)MCI患者的腦脊液t-tau/Aβ比值高，且與睡眠障礙有關(guān)[25]。一項縱向研究隨訪了1524例成年人，多變量調(diào)整后顯示，睡眠時間少于6 h的人群中，VCI相關(guān)的全因死亡率的風(fēng)險顯著增加[26]。

對比正常人群的睡眠障礙，MCI患者腦區(qū)可能在早期受到病理蛋白的攻擊[25]，睡眠障礙成為長期伴隨癥狀。正常人群睡眠障礙通過改善睡眠可以延緩認(rèn)知功能下降，MCI患者的睡眠障礙需要通過早期干預(yù)MCI的進(jìn)展來改善，同時也通過改善睡眠達(dá)到改善認(rèn)知功能的目的。

3 經(jīng)顱磁刺激的雙重作用

3.1 改善睡眠障礙 現(xiàn)代治療睡眠障礙癥狀常通過藥物進(jìn)行干預(yù)。這些藥物在改善睡眠、提高認(rèn)知能力的同時會引起嚴(yán)重的不良影響，例如白天嗜睡及顯著的停藥現(xiàn)象[27]。在未發(fā)現(xiàn)相比長期使用苯二氮卓類藥物更有效的干預(yù)措施前，rTMS作為治療性工具有獨特的優(yōu)勢。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)對神經(jīng)元起保護(hù)和生長促進(jìn)作用。在一項評估rTMS對逆轉(zhuǎn)睡眠剝奪不利影響的作用中，數(shù)據(jù)表明24 h的睡眠剝奪導(dǎo)致記憶準(zhǔn)確性降低，焦慮和抑郁感增加，額葉血液活化降低和BDNF水平降低。而rTMS的使用降低了睡眠剝奪誘導(dǎo)的額葉血液活化，并減少了血漿proBDNF的消耗[28]。rTMS還可通過提高抑制性氨基酸水平來促進(jìn)睡眠。Feng等[29]在失眠患者中發(fā)現(xiàn)rTMS治療后，匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)評分明顯低于rTMS治療前，且血清BDNF和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)的濃度顯著升高，運動誘發(fā)電位(motor evoked potential，MEP)的幅度明顯降低。PSQI評分的變化與血清BDNF和血清GABA水平的變化呈負(fù)相關(guān)，與MEP幅度的變化呈正相關(guān)。前額葉皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞超極化及大腦皮質(zhì)興奮被抑制可能是rTMS改善睡眠的機制。

3.2 改善認(rèn)知功能 VCI的治療是一個長期過程，rTMS在治療失眠的同時，不會對認(rèn)知造成損傷，還可進(jìn)一步改善認(rèn)知功能[30]。對MCI受試者進(jìn)行了為期8 w，雙盲隨機假對照的交叉研究。與假治療相比，使用rTMS的對象癡呆評分、連線測驗評分及執(zhí)行功能有了顯著改善[31]。一項基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)分析表明，在高頻rTMS條件下，通過改變海馬齒狀回(DG)顆粒神經(jīng)元的電生理特性和增加神經(jīng)元興奮性，可以減輕認(rèn)知損傷和提高認(rèn)知能力[32]。此外，高頻rTMS還可以通過改變認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)域的自發(fā)性大腦活動來改善認(rèn)知。既往研究報道對aMCI患者進(jìn)行連續(xù) 4 w真正的rTMS治療或假刺激，結(jié)果表明，與基線相比，在治療結(jié)束時和治療后1 m，蒙特利爾認(rèn)知評估得分顯著提高[33]。

綜上所述，MCI與睡眠障礙可以互為因果關(guān)系，形成惡性循環(huán)。睡眠障礙可以導(dǎo)致認(rèn)知障礙，也可作為認(rèn)知障礙的表現(xiàn)形式，是早期防治認(rèn)知減退或癡呆的靶點之一。對睡眠障礙人群應(yīng)該進(jìn)行監(jiān)測和管理，盡早發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能降低的風(fēng)險。