苗 冉，寇 程，伍文清

接觸蛋白相關(guān)蛋白-2(contactin associated protein-like 2，CASPR2)是軸突蛋白 IV 超家族的一種細(xì)胞黏附分子[1]，廣泛分布于中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，受累時(shí)可表現(xiàn)為多種癥狀，如莫旺綜合征[2]、神經(jīng)性肌強(qiáng)直[3]、小腦性共濟(jì)失調(diào)[4]、邊緣性腦炎[5]、自身免疫性帕金森綜合征[6]、神經(jīng)性疼痛[7]等。臨床相對(duì)少見，對(duì)免疫抑制治療效果好。該患者以自主神經(jīng)起病，癥狀逐漸演變，出現(xiàn)多系統(tǒng)受累。

1 臨床資料

患者，男，59歲。主因“發(fā)作性頭暈、大汗5 m，加重伴言語不利1 w”于2016年5月23日入我科，既往高血壓、高脂血癥、高同型半胱氨酸、頸動(dòng)脈硬化病史。癥狀表現(xiàn)為發(fā)作時(shí)面色蒼白、大汗及頭暈，伴有言語不利、吐字不清，持續(xù)約2～5 s完全緩解，每天發(fā)作7～8次，發(fā)作時(shí)曾測血壓160/100 mmHg。入院神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性。入院考慮“短暫性腦缺血發(fā)作?癲癇？嗜鉻細(xì)胞瘤？”電解質(zhì)檢查提示低鉀血癥(血鉀最低為2.8 mmol/L)，腦電圖未見明顯異常，動(dòng)態(tài)心電圖：竇性心律，偶發(fā)房性早搏，短陣房性心動(dòng)過速，偶發(fā)室性早搏，頭部核磁提示“左側(cè)基底節(jié)區(qū)及右側(cè)丘腦陳舊性腔梗灶”，腹部核磁提示“左側(cè)腎上腺小結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化灶，腺瘤可能”。給予患者拜阿司匹林、瑞舒伐他汀、改善循環(huán)、補(bǔ)鉀等治療，上述癥狀無好轉(zhuǎn)，每天發(fā)作約10余次，發(fā)作時(shí)大汗、面色蒼白、血壓增高、低鉀血癥，結(jié)合左側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化灶，建議患者泌尿外科就診明確腎上腺占位性質(zhì)。后于2016年6月17日就診于外院泌尿外科，長程腦電圖提示邊緣狀態(tài)腦電圖，未見癲癇波，頭部核磁提示多發(fā)腔隙性腦梗死，血清去甲腎上腺素升高超過兩倍，診斷“左腎上腺偶發(fā)瘤”，給予甲磺酸多沙唑嗪治療，患者拒絕手術(shù)，出院后未規(guī)律服用藥物，上述癥狀發(fā)作較前明顯減少。2017年1月7日患者因“發(fā)作性記憶力喪失伴言語不清1 d”第二次就診于我科。表現(xiàn)為不認(rèn)識(shí)熟悉的人，言語不清，不能回憶發(fā)作時(shí)的事情。入院查體：計(jì)算力下降，100-7=？，雙髂以下音叉震動(dòng)覺減退，左側(cè)巴氏征可疑，右側(cè)巴氏征陰性，余神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常。復(fù)查血鉀3.41 mmol/L，動(dòng)態(tài)心電圖：竇性心律，偶發(fā)房性早搏，頭部核磁基本同前，腦電圖未見異常，給予拜阿司匹林、他汀及改善循環(huán)治療后，癥狀完全緩解，2017年1月17日出院。2017年1月24日患者出現(xiàn)2次意識(shí)喪失，于2017年2月6日就診于外院住院，診斷為“暈厥原因未明 短暫性腦缺血發(fā)作可能性大”，篩查①高血壓、低血鉀方面：均未發(fā)現(xiàn)異常。②腎上腺占位方面：除外原發(fā)性醛固酮增多癥、Cushing綜合征、嗜鉻細(xì)胞瘤等?；颊?017年8月24日因“發(fā)作性四肢抽搐伴意識(shí)喪失5 h”第三次就診于我科，入院查體：雙下肢腱反射減低至消失，雙側(cè)Rossolimo征、左側(cè)雙劃征(+)、右側(cè)雙劃征可疑(+)，雙髂以下音叉震動(dòng)覺減低至消失，余神經(jīng)系統(tǒng)查體正常?；颊咦园l(fā)病以來出現(xiàn)記憶力減退，夜間睡眠差、易醒，排尿分叉、嘀嗒，便秘、2～3 d/次，1 y內(nèi)體重下降約7.5 kg 。入院后腫瘤系列正常，頭部核磁提示“左側(cè)半卵圓中心、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及右側(cè)丘腦多發(fā)腔梗灶”，腦電圖提示雙側(cè)額極、額、左側(cè)前、中、后顳區(qū)課件較多低幅尖波、尖慢波發(fā)放，韋氏記憶量表68分，多導(dǎo)睡眠圖：符合重度阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征。動(dòng)態(tài)心電圖；竇性心律，偶發(fā)房性早搏，偶發(fā)室性早搏，雙上下肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查：右正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)潛伏期、波幅正常，傳導(dǎo)速度減慢；雙脛神經(jīng)末端運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)潛伏期正常，波幅下降；雙脛神經(jīng)、腓腸神經(jīng)感覺傳導(dǎo)波幅正常，傳導(dǎo)速度減慢；F波檢查正常。自主神經(jīng)功能檢查：交感神經(jīng)功能檢查：雙上肢波幅降低，副交感神經(jīng)檢查：未見異常。腰穿壓力185 mmH20，白細(xì)胞5個(gè)/ul，蛋白44.3 mg/dl(參考范圍8～43 mg/dl)、糖及氯化物正常，血CASPR2抗體陽性1∶320，腦脊液1∶100，血及腦脊液富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(LGI1)陰性，診斷為抗CASPR2抗體腦炎。胸部CT未發(fā)現(xiàn)胸腺瘤。給予患者甲強(qiáng)龍500 mg QD沖擊序貫減量至80 mgQD口服，之后每周減5 mg。患者激素治療后未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，于2018年3月15日停用激素，復(fù)查腦電圖正常，頭部核磁較前無變化，復(fù)查腰穿，血抗CASPR2抗體1∶100，腦脊液1∶32，建議患者口服環(huán)磷酰胺，患者拒絕，出院后長期服用左乙拉西坦，未再出現(xiàn)心慌、大汗感及癲癇發(fā)作，遺留記憶力減退。

2 討 論

CASPR2廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周神經(jīng)系統(tǒng)，其臨床表現(xiàn)多種多樣，據(jù)van Sonderen[8]統(tǒng)計(jì)顯示，其癥狀發(fā)生率依次為：邊緣性腦炎42%、莫旺綜合征29%、外周神經(jīng)興奮性增高13%、小腦癥狀8%。不同于既往的文獻(xiàn)報(bào)道，本例患者首先以自主神經(jīng)癥狀起病，表現(xiàn)為大汗、排尿異常、便秘，動(dòng)態(tài)心電圖提示心律失常，考慮存在支配汗腺、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及心臟的自主神經(jīng)受累，多汗及血清中去甲腎上腺素增高均考慮為交感神經(jīng)興奮性增高。這與該研究中自主神經(jīng)癥狀受累依次表現(xiàn)為多汗、心動(dòng)過速、尿儲(chǔ)留、便秘相符。言語不利sunwoo[9]認(rèn)為是額葉癥狀，但未解釋具體原因。暈厥原因考慮為心源性暈厥。發(fā)病8 m后患者出現(xiàn)遺忘、發(fā)病13 m后出現(xiàn)明確的癇性發(fā)作等邊緣性腦炎癥狀?；颊叱霈F(xiàn)的雙下肢音叉震動(dòng)覺減退及腱反射減低推測與周圍神經(jīng)或脊髓后根神經(jīng)元受累有關(guān)，不同于N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)及a-氨基-3-羥基-5-甲基 -4-異嗯唑丙酸受體(AMPAR)抗體引起目標(biāo)受體內(nèi)化，CASPR2抗體破壞CASPR2與接觸蛋白-2結(jié)合，從而干擾電壓門控鉀通道(VGKG)在近結(jié)節(jié)區(qū)聚集，從而影響周圍神經(jīng)及脊髓后根神經(jīng)元興奮性。但該患者未出現(xiàn)經(jīng)典的周圍神經(jīng)興奮性增高癥狀如肌肉顫搐、肌肉痙攣或束顫[10]，與文獻(xiàn)報(bào)道以吉蘭-巴雷綜合征起病的抗CASPR2受體陽性患者癥狀類似[11～13]，均出現(xiàn)雙下肢腱反射消失，腰穿蛋白增高、白細(xì)胞正常。但未行肌電圖檢查，故無法確定是否存在亞臨床的周圍神經(jīng)興奮性增高。患者癥狀逐漸演變的原因考慮與抗體水平相關(guān)，抗體在100～400pmmol/L之間時(shí)多表現(xiàn)為外周神經(jīng)癥狀及莫旺綜合征，抗體水平高于400 pmmol/L多見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者[14]。一項(xiàng)研究將人CASPR2抗體注入小鼠[15]，發(fā)現(xiàn)在小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，抗體增高程度依次為丘腦、皮質(zhì)、海馬，小腦抗體水平無明顯變化，與該患者該中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀演變：首先表現(xiàn)為言語不利、失眠，隨后出現(xiàn)記憶力減退相符。Sunwoo共報(bào)道了5例亞裔抗CASPR2抗體腦炎患者，其中4例出現(xiàn)癲癇發(fā)作，所有接受免疫治療的4例患者均有顯著性差異改進(jìn)。有3例(75%)患者未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作。在兩例患者中，單獨(dú)使用抗癲癇藥物進(jìn)行初始治療未能控制癲癇發(fā)作，僅在免疫治療后才能獲得，提示抗CASPR2抗體腦炎患者癲癇發(fā)作對(duì)于免疫治療有良好的獲益，該患者經(jīng)激素治療后未再出現(xiàn)癇性發(fā)作，且復(fù)查腦電圖未發(fā)現(xiàn)癲癇波也支持這一觀點(diǎn)。該患者存在的睡眠障礙也為CASPR2腦炎一個(gè)非常突出的癥狀，國外報(bào)道其發(fā)生率在57%，國內(nèi)研究失眠多發(fā)生在莫旺綜合征患者中[16]，CASPR2在中樞神經(jīng)系統(tǒng)多分布在海馬、小腦、藍(lán)斑核、中縫核、丘腦，而嚴(yán)重失眠是由于藍(lán)斑核、中縫核、丘腦功能損傷所致，這也是CASPR2腦炎失眠的生理基礎(chǔ)。本病可合并胸腺瘤[17]及橋本甲狀腺炎[18]，并可見低鈉血癥[19]及低鉀血癥，該患者長期存在低鉀血癥，但胸部CT未發(fā)現(xiàn)胸腺瘤。本病患者腦脊液可無異常，非邊緣性腦炎為主要表現(xiàn)的患者頭部核磁也多無異常。治療上，目前一線藥物為糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白及血漿置換，二線藥物為環(huán)磷酰胺及利妥昔單抗、麥考酚酸酯等。該患者單獨(dú)使用激素治療后，拒絕使用二線免疫藥物(環(huán)磷酰胺)，復(fù)查腰椎穿刺，血及腦脊液中仍存在滴度，但未出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)。